Un nuevo estudio dirigido por la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai (Estados Unidos) ofrece una de las visiones más completas hasta el momento sobre cómo interactúan las células cerebrales en la enfermedad de alzhéimer, mapeando redes de proteínas que revelan fallas de comunicación y apuntan a nuevas oportunidades terapéuticas.
Publicado en línea en ‘Cell’, el estudio analizó la actividad proteica en el tejido cerebral de casi 200 individuos. Los investigadores descubrieron que las interrupciones en la comunicación entre las neuronas y las células cerebrales de soporte llamadas glía (específicamente astrocitos y microglía) están estrechamente relacionadas con la progresión del alzhéimer. Una proteína en particular, llamada AHNAK, fue identificada como una de las principales impulsoras de estas interacciones perjudiciales.
«El alzhéimer no se trata solo de la acumulación de placa o la muerte de neuronas; se trata del deterioro de todo el ecosistema cerebral», puntualiza el autor principal, el doctor Bin Zhang, director del Centro de Modelado Transformativo de Enfermedades de la Escuela de Medicina Icahn. «Nuestro estudio demuestra que la pérdida de una comunicación saludable entre neuronas y células gliales puede ser una causa importante de la progresión de la enfermedad».
La mayor parte de la investigación sobre el alzhéimer se ha centrado en la acumulación de placas amiloides y ovillos de tau. Sin embargo, estas acumulaciones de proteínas por sí solas no explican la situación completa, y algunos tratamientos dirigidos a las placas solo ofrecen beneficios modestos. En este estudio, el equipo adoptó lo que se conoce como un enfoque «no supervisado» -un análisis que no parte de suposiciones sobre qué proteínas son las más importantes- examinando muestras de tejido cerebral de casi 200 personas con y sin alzhéimer.
«Este estudio adoptó una perspectiva más amplia, examinando cómo interactúan más de 12.000 proteínas en el cerebro», comenta el coautor principal, el doctor Junmin Peng, miembro y profesor de Biología Estructural y Neurobiología del Desarrollo en el Hospital de Investigación Infantil St. Jude. «Utilizando tecnología de vanguardia de perfiles proteómicos, cuantificamos la expresión de proteínas en el cerebro, lo que nos permitió obtener una visión integral de las alteraciones e interacciones proteómicas en el alzhéimer».
Mediante modelado computacional avanzado, construyeron redes a gran escala que mapearon cómo interactúan estas proteínas e identificaron dónde falla la comunicación durante la enfermedad, lo que permitió identificar sistemas completos con fallas, en lugar de centrarse en una sola molécula. El más crítico de estos sistemas es la comunicación glía-neurona, que se encuentra en el centro de las redes proteómicas del alzhéimer. En cerebros sanos, las neuronas envían y reciben señales, mientras que las células gliales las apoyan y protegen. Sin embargo, en el alzhéimer, este equilibrio parece perderse: las células gliales se vuelven hiperactivas, las neuronas pierden funcionalidad y aumenta la inflamación. Este cambio fue consistente en múltiples conjuntos de datos independientes.
Al analizar cómo cambiaron las redes proteómicas en el alzhéimer, los investigadores identificaron una serie de proteínas «impulsoras clave», moléculas que parecen desempeñar un papel enorme en el desencadenamiento o la aceleración de la enfermedad.
AHNAK, una proteína presente principalmente en los astrocitos, fue uno de los principales impulsores. El equipo descubrió que los niveles de AHNAK aumentan con la progresión del alzhéimer y se asocian con mayores niveles de proteínas tóxicas en el cerebro, como la beta amiloide y la tau. Para evaluar su impacto, utilizaron modelos de células cerebrales humanas derivadas de células madre. La reducción de AHNAK en estas células condujo a una disminución de los niveles de tau y a una mejor función neuronal al cocultivarlas en el laboratorio.
«Estos resultados sugieren que AHNAK podría ser una diana terapéutica prometedora», atestigua el coautor principal, el doctor Dongming Cai, profesor de Neurología y director del Centro Grossman para la Investigación y el Cuidado de la Memoria de la Universidad de Minnesota (Estados Unidos). «Al reducir su actividad, observamos una menor toxicidad y una mayor actividad neuronal, dos señales alentadoras de que podríamos restaurar una función cerebral más saludable».
Si bien AHNAK es un sólido candidato para el desarrollo de fármacos en el futuro, la investigación también proporciona un marco más amplio para comprender y tratar el alzhéimer. El estudio identificó más de 300 proteínas poco estudiadas en el contexto de la enfermedad, lo que abre nuevas vías de investigación.
También se demostró que diferentes factores biológicos, como el género y la herencia genética, pueden influir en el comportamiento de estas redes de proteínas. Por ejemplo, las personas con el gen APOE4, un factor de riesgo genético conocido para el alzhéimer, mostraron patrones distintos de alteración de la red en comparación con quienes no lo presentaban.
Si bien se necesita más trabajo para estudiar AHNAK y otras proteínas clave en los sistemas vivos, los datos completos de este estudio están disponibles públicamente para investigadores de todo el mundo, lo que acelera el progreso en el campo.
«Este estudio abre una nueva perspectiva sobre el alzhéimer, no solo como una acumulación de proteínas tóxicas, sino como una falla en la comunicación entre las neuronas», concluyen los autores. «Al comprender estas comunicaciones y sus fallos, podemos empezar a desarrollar tratamientos que restablezcan el equilibrio del sistema».
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