Expertos de la Universidad Rockefeller (Estados Unidos) describen en un trabajo de ‘Nature’ una estrategia innovadora para mapear sistemáticamente cómo diversas variaciones genéticas asociadas a enfermedades modifican las células. Se trata de una información clave, ya que se sabe que enfermedades como el cáncer o la neurodegeneración se originan por fallos genéticos. Sin embargo, el tratamiento de afecciones tan complejas no se ha centrado tanto en identificar los genes defectuosos implicados. Con cientos de mutaciones genéticas que abarcan diversas vías implicadas, conectar un conjunto de mutaciones con un resultado específico ha resultado enormemente difícil.
Por ello, en este nuevo trabajo, los investigadores explican los detalles de una plataforma llamada PerturbFate, que mediante el seguimiento de la regulación génica en células individuales a lo largo del tiempo, ha logrado identificar nodos reguladores comunes a muchas variaciones diferentes.
Como explica Junyue Cao, directora del Laboratorio de Genómica Unicelular y Dinámica de Poblaciones, «nos preguntábamos si todos estos genes diferentes podrían estar mediados por alguna vía de señalización común que podamos descubrir y atacar». Así, utilizando la resistencia a fármacos contra el melanoma como prueba de concepto, los investigadores demostraron que estos puntos de control compartidos ofrecen una vía hacia terapias combinadas que pueden abordar la enfermedad desde sus múltiples causas genéticas.
Los avances en la secuenciación genómica y el cribado genético han transformado la biomedicina, permitiendo a los investigadores identificar cientos de mutaciones genéticas vinculadas a enfermedades. Sin embargo, este progreso ha generado un nuevo obstáculo. Los genes implicados suelen abarcar diversas vías, con funciones que van desde la regulación génica hasta la señalización celular, lo que dificulta su tratamiento en conjunto. En consecuencia, si bien nuestra comprensión de las enfermedades se amplía, nuestra capacidad para tratarlas se queda rezagada.
Cao se preguntaba si estas mutaciones aparentemente inconexas eran tan independientes como parecían. Si, en cambio, convergían en programas posteriores compartidos que, en última instancia, determinan el comportamiento celular, el reto no consistiría en atacar cada mutación individualmente, sino en identificar puntos de control comunes, conocidos como nodos reguladores. «Queríamos desarrollar una tecnología para identificar estos nodos reguladores compartidos como objetivos en sí mismos», afirma Cao.
Dicha tecnología requeriría comparar simultáneamente numerosas alteraciones genéticas y rastrear, en detalle, cómo cada una modifica una célula. Los métodos existentes solo permiten observar una parte de este proceso, midiendo a menudo una única capa molecular a la vez o sin captar la dinámica en tiempo real de la actividad genética. Por ello, Zihan Xu, estudiante de posgrado en el laboratorio de Cao, desarrolló PerturbFate.
Comportamiento de la célula
Esta plataforma permite a los investigadores observar, en tiempo real, cómo diferentes cambios genéticos remodelan una célula, rastreando qué partes del ADN son accesibles y cómo se produce y procesa el ARN. Al registrar estos cambios en una misma célula, el sistema revela las redes genéticas que controlan el comportamiento celular y muestra dónde variaciones genéticas muy diferentes terminan teniendo el mismo efecto.
«Esta tecnología nos permite alterar cientos o miles de genes en paralelo y luego medir los cambios moleculares detallados en cada célula individual. Esto nos permite vincular diversas alteraciones genéticas con sus efectos posteriores e identificar nodos reguladores», explica Cao.
Para probar la plataforma, los investigadores se centraron en la resistencia a los fármacos contra el melanoma, un caso en el que diversas mutaciones conducen al mismo resultado. Utilizando PerturbFate, seleccionaron 143 genes vinculados a la resistencia al vemurafenib, un fármaco común contra el melanoma, y los inactivaron sistemáticamente en células de melanoma. Posteriormente, PerturbFate rastreó cómo cada alteración modificaba la célula. Mediante el marcaje del ARN recién sintetizado, el equipo pudo distinguir la actividad génica en tiempo real de las señales anteriores, mientras que el análisis de células individuales permitió identificar qué genes estaban activos, qué regiones del ADN eran accesibles y cómo se desarrollaban esos cambios con el tiempo. Este enfoque proporcionó una visión detallada, célula a célula, de cómo las diferentes mutaciones alteran la regulación génica y dónde convergen esas vías.
«Estamos registrando no solo la expresión genética, sino también la dinámica del ARN y el estado de la cromatina», apunta Cao. «Eso es fundamental para identificar los reguladores que impulsan estos estados patológicos».
Posteriormente, los investigadores desarrollaron un proceso computacional complementario que integró estas capas, reconstruyendo las redes de regulación genética que impulsan la respuesta de cada célula a lo largo del tiempo. El resultado vinculó los cambios tempranos en la actividad de los factores de transcripción con alteraciones en la accesibilidad del ADN y la liberación repentina de nuevo ARN y, finalmente, con patrones estables de expresión génica.
Tras analizar más de 300.000 células, los investigadores descubrieron que alteraciones genéticas muy diferentes impulsaban a las células de melanoma hacia el mismo estado de resistencia a los fármacos. Al atacar estos puntos de control comunes, la resistencia a los fármacos disminuyó significativamente, lo que apunta a una estrategia prometedora para las terapias combinadas.
Nodos reguladores comunes
La plataforma también reveló un matiz importante relacionado con el Complejo Mediador, una maquinaria celular que regula la actividad genética. Los investigadores descubrieron que la alteración de diferentes partes de este mismo complejo podía desencadenar resistencia a los fármacos a través de vías completamente distintas. Sin embargo, incluso estas vías divergentes convergían finalmente en la misma señal de supervivencia en las células de melanoma, denominada VEGFC. Cuando los investigadores bloquearon dicha señal, las células resistentes dejaron de proliferar.
En conjunto, la prueba de concepto de PerturbFate demuestra que la compleja diversidad genética no requiere necesariamente tratamientos complejos. Con PerturbFate, los investigadores ahora pueden centrarse en nodos reguladores comunes al diseñar fármacos, en lugar de atacar cada mutación individualmente.
El equipo ha puesto a disposición del público tanto las herramientas experimentales como las computacionales que sustentan PerturbFate, y planea extender este enfoque de células cultivadas a sistemas vivos. Al aplicar PerturbFate a afecciones como el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer los investigadores esperan descubrir vulnerabilidades comunes que permitan desarrollar tratamientos más eficaces.
En TodoEmergencias.com encontrarás uniformidad, señalización, mochilas tácticas, botiquines, luces de emergencia y todo el material profesional que necesitas.
- 🇪🇸 España y 🇵🇹 Portugal: envíos rápidos en 24/48h
- ✅ Material homologado y probado por cuerpos de emergencias
- 📆 Más de 20 años de experiencia en el sector
Escribir por WhatsApp
