{"id":21242,"date":"2025-10-27T11:33:11","date_gmt":"2025-10-27T11:33:11","guid":{"rendered":"https:\/\/blogemergencias.es\/index.php\/2025\/10\/27\/reglamento-de-ejecucion-ue-2025-2154-de-la-comision-de-17-de-octubre-de-2025-por-el-que-se-establecen-buenas-practicas-de-fabricacion-de-los-principios-activos-utilizados-como-materiales-de-partid\/"},"modified":"2025-10-27T11:33:11","modified_gmt":"2025-10-27T11:33:11","slug":"reglamento-de-ejecucion-ue-2025-2154-de-la-comision-de-17-de-octubre-de-2025-por-el-que-se-establecen-buenas-practicas-de-fabricacion-de-los-principios-activos-utilizados-como-materiales-de-partid","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/blogemergencias.es\/index.php\/2025\/10\/27\/reglamento-de-ejecucion-ue-2025-2154-de-la-comision-de-17-de-octubre-de-2025-por-el-que-se-establecen-buenas-practicas-de-fabricacion-de-los-principios-activos-utilizados-como-materiales-de-partid\/","title":{"rendered":"Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE) 2025\/2154 de la Comisi\u00f3n, de 17 de octubre de 2025, por el que se establecen buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de los principios activos utilizados como materiales de partida en medicamentos veterinarios de conformidad con el Reglamento (UE) 2019\/6 del Parlamento Europeo y del Consejo."},"content":{"rendered":"
\n

LA COMISI\u00d3N EUROPEA,<\/p>\n

Visto el Tratado de Funcionamiento de la Uni\u00f3n Europea,<\/p>\n

Visto el Reglamento (UE)\u00a02019\/6 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 11\u00a0de\u00a0diciembre de 2018, sobre medicamentos veterinarios y por el que se deroga la Directiva\u00a02001\/82\/CE\u00a0(1<\/span>)<\/a>, y en particular su art\u00edculo\u00a093, apartado 2,<\/p>\n

Considerando lo siguiente:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(1)<\/p>\n<\/td>\n

\n

De conformidad con el Reglamento (UE)\u00a02019\/6, los medicamentos veterinarios fabricados en la Uni\u00f3n, incluidos los medicamentos veterinarios destinados a la exportaci\u00f3n, as\u00ed como los medicamentos veterinarios importados en la Uni\u00f3n, deben fabricarse de conformidad con las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n y contener como materiales de partida \u00fanicamente principios activos que hayan sido fabricados de conformidad con las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de principios activos.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(2)<\/p>\n<\/td>\n

\n

La Comisi\u00f3n debe adoptar buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de principios activos utilizados como materiales de partida en medicamentos veterinarios (\u00ablos principios activos\u00bb) aplicables en la Uni\u00f3n. Las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n aplicables en la Uni\u00f3n deben seguir ajust\u00e1ndose a las normas internacionales pertinentes.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(3)<\/p>\n<\/td>\n

\n

Los fabricantes de principios activos (\u00ablos fabricantes\u00bb) deben garantizar el cumplimiento de los requisitos relativos a las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de principios activos aplicables en la Uni\u00f3n. Para evitar toda restricci\u00f3n al desarrollo de nuevos conceptos o nuevas tecnolog\u00edas, los fabricantes de principios activos solo deben poder aplicar enfoques alternativos a los establecidos en el presente Reglamento si pueden demostrar que el enfoque alternativo es capaz de alcanzar los mismos objetivos y que se garantizan la calidad y la pureza de los principios activos.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(4)<\/p>\n<\/td>\n

\n

La fabricaci\u00f3n de principios activos est\u00e9riles presenta riesgos espec\u00edficos que deben abordarse con vistas a garantizar la calidad de dichos principios activos. A tal fin, la esterilizaci\u00f3n y el tratamiento as\u00e9ptico de los principios activos est\u00e9riles deben llevarse a cabo de conformidad con los requisitos establecidos en el anexo I del Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE)\u00a02025\/2091 de la Comisi\u00f3n\u00a0(2<\/span>)<\/a>, sobre buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de medicamentos veterinarios.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(5)<\/p>\n<\/td>\n

\n

La fabricaci\u00f3n de principios activos de origen biol\u00f3gico presenta caracter\u00edsticas espec\u00edficas que deben abordarse con vistas a garantizar la calidad de dichos principios activos. A tal fin, deben aplicarse, seg\u00fan proceda, los requisitos establecidos en el anexo II del Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE)\u00a02025\/2091, sobre buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de medicamentos veterinarios.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(6)<\/p>\n<\/td>\n

\n

La fabricaci\u00f3n de principios activos a base de plantas presenta riesgos espec\u00edficos que deben abordarse con vistas a garantizar la calidad de dichos principios activos. A tal fin, deben aplicarse, seg\u00fan proceda, los requisitos establecidos en el anexo III del Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE)\u00a02025\/2091, sobre buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de medicamentos veterinarios.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(7)<\/p>\n<\/td>\n

\n

Los principios activos utilizados en los medicamentos veterinarios parasiticidas para las especies destinatarias de abejas y los principios activos utilizados en los medicamentos veterinarios ectoparasiticidas para aplicaciones externas se producen a menudo para su uso en otros tipos de productos, y la cantidad necesaria para la producci\u00f3n de medicamentos veterinarios es demasiado peque\u00f1a para ser econ\u00f3micamente viable. A fin de garantizar la disponibilidad de medicamentos veterinarios parasiticidas para las abejas y medicamentos veterinarios ectoparasiticidas, el presente Reglamento no debe aplicarse a la producci\u00f3n de dichos principios activos. No obstante, su proceso de fabricaci\u00f3n debe ser adecuado para garantizar la calidad y pureza de los principios activos. Adem\u00e1s, deben cumplirse las especificaciones establecidas por el fabricante del medicamento veterinario.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(8)<\/p>\n<\/td>\n

\n

Cuando existe un proceso continuo que va desde el origen o el aislamiento de un principio activo de una fuente biol\u00f3gica hasta la fabricaci\u00f3n del producto acabado, como en el caso de los medicamentos veterinarios consistentes en c\u00e9lulas, vacunas a base de virus o fagos, todo el proceso de fabricaci\u00f3n est\u00e1 sujeto al Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE)\u00a02025\/2091, sobre buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de medicamentos veterinarios, y, por tanto, el presente Reglamento no debe aplicarse a tales productos acabados.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(9)<\/p>\n<\/td>\n

\n

Cuando existe un proceso continuo, desde la fabricaci\u00f3n del principio activo gaseoso hasta la fabricaci\u00f3n del producto acabado, todo el proceso de fabricaci\u00f3n est\u00e1 sujeto al Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE)\u00a02025\/2091, sobre buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de medicamentos veterinarios, por lo que el presente Reglamento no debe aplicarse a tales productos acabados.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(10)<\/p>\n<\/td>\n

\n

Los fabricantes deben garantizar la identidad, integridad, trazabilidad y calidad uniforme de los principios activos durante su producci\u00f3n. Para alcanzar este objetivo, los fabricantes deben aplicar un sistema global de gesti\u00f3n de la calidad.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(11)<\/p>\n<\/td>\n

\n

Mediante revisiones de la calidad de los productos, los fabricantes deben verificar la uniformidad de los procesos existentes, la idoneidad de las especificaciones actuales, detectar tendencias y se\u00f1alar las mejoras de los productos y los procesos.\u00a0Cuando proceda, el resultado de dichas revisiones debe conducir a la aplicaci\u00f3n de medidas correctoras o preventivas.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(12)<\/p>\n<\/td>\n

\n

A fin de garantizar que los principios activos cumplan las normas de calidad requeridas y los t\u00e9rminos de la autorizaci\u00f3n de comercializaci\u00f3n, as\u00ed como las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n, los fabricantes deben realizar autoinspecciones peri\u00f3dicas.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(13)<\/p>\n<\/td>\n

\n

A fin de garantizar la calidad de los principios activos, los fabricantes deben contar con una cantidad adecuada de personal competente con responsabilidades claras. El personal debe recibir formaci\u00f3n inicial y continua pertinente para las tareas asignadas.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(14)<\/p>\n<\/td>\n

\n

Durante el proceso de fabricaci\u00f3n deben mantenerse en todo momento normas de higiene adecuadas.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(15)<\/p>\n<\/td>\n

\n

A fin de garantizar la calidad de los principios activos, los fabricantes deben disponer de instalaciones y equipos adecuados para la fabricaci\u00f3n y el control de los principios activos, as\u00ed como de instalaciones adecuadas para el almacenamiento de materiales y productos. Estos equipos e instalaciones deben mantenerse adecuadamente. La cualificaci\u00f3n y la validaci\u00f3n de las instalaciones y los equipos, incluidos las infraestructuras de servicios y los sistemas utilizados en la fabricaci\u00f3n de principios activos, deben establecerse como requisito b\u00e1sico de las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(16)<\/p>\n<\/td>\n

\n

A fin de garantizar que el uso de sistemas informatizados no aumente los riesgos para la calidad de los principios activos, deben establecerse determinados requisitos para el uso de dichos sistemas.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(17)<\/p>\n<\/td>\n

\n

Debe establecerse un sistema de documentaci\u00f3n integral como componente clave del sistema de gesti\u00f3n de la calidad. El sistema de documentaci\u00f3n debe garantizar que se disponen las instrucciones y especificaciones adecuadas, incluidos los controles y los procedimientos de seguimiento pertinentes, con el fin de asegurar la calidad de los principios activos. Adem\u00e1s, el sistema de documentaci\u00f3n debe garantizar que todas las actividades que, directa o indirectamente, puedan afectar a la calidad de los principios activos est\u00e9n debidamente registradas y que la integridad de los datos se mantenga a lo largo del per\u00edodo de conservaci\u00f3n pertinente.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(18)<\/p>\n<\/td>\n

\n

Deben establecerse requisitos relativos a la manipulaci\u00f3n de materiales y productos, la cualificaci\u00f3n de los proveedores, la prevenci\u00f3n de la contaminaci\u00f3n cruzada y las operaciones de envasado.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(19)<\/p>\n<\/td>\n

\n

Deben realizarse controles de producci\u00f3n y durante el proceso para garantizar la calidad del principio activo y de sus productos intermedios.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(20)<\/p>\n<\/td>\n

\n

Deben aplicarse procedimientos de control de laboratorio para garantizar que los materiales no se liberen para su uso y que los productos no se liberen para el suministro hasta que se haya verificado su calidad. Como tal, el control de laboratorio debe abarcar el muestreo, las especificaciones y los ensayos, as\u00ed como las medidas organizativas, la documentaci\u00f3n y los procedimientos de liberaci\u00f3n.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(21)<\/p>\n<\/td>\n

\n

Un muestreo correcto es esencial para garantizar la calidad de los productos fabricados. Deben conservarse muestras de referencia como registro del lote de principio activo y para su evaluaci\u00f3n en caso de investigaciones en materia de calidad.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(22)<\/p>\n<\/td>\n

\n

A fin de garantizar que los problemas de calidad se detecten y resuelvan r\u00e1pidamente, los fabricantes deben establecer un sistema para registrar e investigar las sospechas de defectos de calidad y las reclamaciones relacionadas con la calidad. Adem\u00e1s, deben establecerse procedimientos para tratar las recuperaciones.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(23)<\/p>\n<\/td>\n

\n

A fin de garantizar que la externalizaci\u00f3n de actividades relacionadas con la fabricaci\u00f3n y el control de principios activos no aumente los riesgos para la calidad de estos, deben establecerse determinados requisitos. En particular, la externalizaci\u00f3n debe hacerse por escrito y debe establecerse una delimitaci\u00f3n clara de las responsabilidades de cada parte.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(24)<\/p>\n<\/td>\n

\n

La fabricaci\u00f3n de determinados tipos de principios activos merece una consideraci\u00f3n espec\u00edfica. Deben aplicarse requisitos adicionales en la fabricaci\u00f3n de principios activos o productos intermedios de estos fabricados mediante cultivo celular o fermentaci\u00f3n y en la fabricaci\u00f3n de principios activos gaseosos. Por lo tanto, es necesario establecer determinados ajustes de los requisitos relativos a las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n o, en su caso, requisitos adicionales para tales productos.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(25)<\/p>\n<\/td>\n

\n

Si bien los requisitos sobre buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n establecidos en el presente Reglamento siguen ajust\u00e1ndose a los requisitos aplicables en virtud de la Directiva\u00a02001\/82\/CE del Parlamento Europeo y del Consejo\u00a0(3<\/span>)<\/a>, debe darse tiempo a las autoridades competentes y a las partes interesadas para que conozcan las disposiciones del presente Reglamento. Por consiguiente, debe aplazarse su aplicaci\u00f3n.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

(26)<\/p>\n<\/td>\n

\n

Las medidas previstas en el presente Reglamento se ajustan al dictamen del Comit\u00e9 Permanente de Medicamentos Veterinarios.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

HA ADOPTADO EL PRESENTE REGLAMENTO:<\/p>\n

CAP\u00cdTULO I<\/h5>\n
DISPOSICIONES GENERALES<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a01<\/h5>\n

Objeto y \u00e1mbito de aplicaci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0El presente Reglamento establece los requisitos relativos a las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de los principios activos utilizados como materiales de partida en medicamentos veterinarios (\u00abprincipios activos\u00bb).<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0El presente Reglamento se aplicar\u00e1 a la fabricaci\u00f3n de principios activos est\u00e9riles \u00fanicamente hasta el momento inmediatamente anterior a que el principio activo se convierta en est\u00e9ril. La esterilizaci\u00f3n y el tratamiento as\u00e9ptico deber\u00e1n llevarse a cabo de conformidad con los requisitos establecidos en el anexo I del Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE)\u00a02025\/2091, sobre buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de medicamentos veterinarios.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0La fabricaci\u00f3n de principios activos biol\u00f3gicos deber\u00e1 cumplir los requisitos adicionales establecidos en el anexo II del Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE)\u00a02025\/2091, sobre buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de medicamentos veterinarios, con excepci\u00f3n de los principios activos a que se refiere el apartado 7.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0La fabricaci\u00f3n de principios activos a base de plantas estar\u00e1 sujeta a los requisitos adicionales establecidos en el anexo III del Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE)\u00a02025\/2091, sobre buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de medicamentos veterinarios.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0El presente Reglamento, excepto su cap\u00edtulo XVII, se aplica a los fabricantes de principios activos distintos de los contemplados en el apartado 7 del presente art\u00edculo.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0El cap\u00edtulo XVII se aplicar\u00e1 a las entidades que participen en el reenvasado o el reetiquetado de principios activos distintos de los mencionados en el apartado 7 del presente art\u00edculo.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0El presente Reglamento no se aplicar\u00e1 a los principios activos siguientes:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

principios activos para uso en medicamentos veterinarios parasiticidas para las especies destinatarias de abejas;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

principios activos que deben utilizarse en medicamentos veterinarios ectoparasiticidas para la aplicaci\u00f3n externa a los animales;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

principios activos biol\u00f3gicos, cuando exista un proceso continuo, desde el origen o el aislamiento del principio activo des una fuente biol\u00f3gica hasta la fabricaci\u00f3n del producto acabado;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

gases, cuando exista una fabricaci\u00f3n continua y no sea posible un almacenamiento intermedio del gas entre la fabricaci\u00f3n del principio activo y la fabricaci\u00f3n del medicamento veterinario.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

8.\u00a0\u00a0\u00a0El cap\u00edtulo VII no se aplicar\u00e1 a la producci\u00f3n de principios activos gaseosos mediante separaci\u00f3n de aire.<\/p>\n

9.\u00a0\u00a0\u00a0Los art\u00edculos 48 y\u00a049 no se aplicar\u00e1n a la producci\u00f3n de principios activos gaseosos para los que los estudios iniciales de estabilidad hayan sido sustituidos por datos bibliogr\u00e1ficos.<\/p>\n

10.\u00a0\u00a0\u00a0El art\u00edculo\u00a050 no se aplicar\u00e1 a la producci\u00f3n de principios activos gaseosos a menos que se especifique lo contrario.<\/p>\n

11.\u00a0\u00a0\u00a0Si bien el cumplimiento de los requisitos establecidos en el presente Reglamento demuestra el cumplimiento de las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n, el fabricante de principios activos (\u00abel fabricante\u00bb) podr\u00e1 aplicar enfoques alternativos a los requisitos establecidos en el presente Reglamento cuando est\u00e9 debidamente justificado que el enfoque alternativo es capaz de alcanzar los mismos objetivos y que se garantizan la calidad y la pureza del principio activo.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a02<\/h5>\n

Definiciones<\/p>\n

A efectos del presente Reglamento, se entender\u00e1 por:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

1)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abfirmado\u00bb: el registro de la persona que realiz\u00f3 una determinada acci\u00f3n o revisi\u00f3n; este registro puede ser en forma de iniciales, firma completa manuscrita, sello personal o firma electr\u00f3nica avanzada como se define en el art\u00edculo\u00a03, punto 11, del Reglamento (UE) n.o<\/span>\u00a0910\/2014 del Parlamento Europeo y del Consejo\u00a0(4<\/span>)<\/a>;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

2)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abgesti\u00f3n de riesgos para la calidad\u00bb: el proceso sistem\u00e1tico, aplicado tanto de forma proactiva como retrospectiva, para la evaluaci\u00f3n, el control, la comunicaci\u00f3n y la revisi\u00f3n de los riesgos para la calidad de un principio activo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

3)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abproducto intermedio\u00bb: material producido durante las fases de procesamiento de un principio activo que se somete a cambios moleculares o purificaci\u00f3n adicionales antes de convertirse en un principio activo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

4)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abcualificaci\u00f3n\u00bb: el proceso de demostrar que las entidades, las instalaciones, los equipos, las infraestructuras de servicios, los sistemas o los materiales son adecuados para la tarea prevista y pueden producir los resultados esperados;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

5)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abcontroles durante el proceso\u00bb: las comprobaciones realizadas durante la producci\u00f3n con el fin de supervisar y, en caso necesario, ajustar el proceso para garantizar que el producto intermedio o el principio activo se ajusta a las especificaciones requeridas;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

6)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abvalidaci\u00f3n\u00bb: el proceso por el que se demuestra que un m\u00e9todo o proceso es adecuado para el uso previsto;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

7)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00ablote\u00bb: una cantidad definida de materiales o productos que se someten a los mismos procesos, de modo que cabe esperar que sean homog\u00e9neos; en caso de fabricaci\u00f3n continua, un lote corresponde a una fracci\u00f3n definida de la producci\u00f3n, caracterizada por su homogeneidad prevista;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

8)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abmaterias primas\u00bb: los materiales de partida, los reactivos y los disolventes destinados a la producci\u00f3n de productos intermedios o principios activos;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

9)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abzona\u00bb: un espacio; un conjunto espec\u00edfico de salas dentro de un edificio asociadas a la fabricaci\u00f3n de uno o m\u00e1s productos que cuentan con una unidad com\u00fan de tratamiento del aire se considera una \u00fanica zona;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

10)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abcontaminaci\u00f3n cruzada\u00bb: la contaminaci\u00f3n de un material o producto con otro material o producto;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

11)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abcuarentena\u00bb: el aislamiento, f\u00edsico o por otros medios eficaces, de materiales, productos intermedios o principios activos a la espera de una decisi\u00f3n sobre su liberaci\u00f3n o su rechazo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

12)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abreprocesamiento\u00bb: la reintroducci\u00f3n de un producto intermedio o un principio activo, incluidos los que no se ajusten a las normas o especificaciones, en el proceso de fabricaci\u00f3n y la repetici\u00f3n de una fase de cristalizaci\u00f3n u otras fases adecuadas de manipulaci\u00f3n qu\u00edmica o f\u00edsica que formen parte del proceso de fabricaci\u00f3n establecido; excepci\u00f3n hecha de la continuaci\u00f3n de una fase del proceso despu\u00e9s de que un ensayo de control durante el proceso haya demostrado que la fase est\u00e1 incompleta;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

13)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abfabricaci\u00f3n por campa\u00f1as\u00bb: la fabricaci\u00f3n secuencial de una serie de lotes del mismo producto en un per\u00edodo de tiempo determinado, seguida de una estricta observancia de medidas de control preestablecidas antes de pasar a otro producto; es posible utilizar el mismo equipo para productos distintos en la fabricaci\u00f3n por campa\u00f1as, siempre que se apliquen las medidas de control adecuadas;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

14)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00aba granel\u00bb: todo producto que haya completado todas las fases de transformaci\u00f3n hasta el envasado final, sin incluir dicho envasado final;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

15)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abmezcla\u00bb: el proceso de combinaci\u00f3n de materiales que se ajustan a la misma especificaci\u00f3n para producir un producto intermedio o un principio activo homog\u00e9neos;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

16)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abpatr\u00f3n de referencia primario\u00bb: una sustancia de la que se ha demostrado, mediante un amplio conjunto de ensayos anal\u00edticos, que es un material aut\u00e9ntico de gran pureza y que se obtiene de una fuente oficialmente reconocida, se prepara mediante s\u00edntesis independiente, se obtiene a partir de material de producci\u00f3n existente de gran pureza, o se prepara mediante una purificaci\u00f3n ulterior del material de producci\u00f3n existente;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

17)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abpatr\u00f3n de referencia secundario\u00bb: una sustancia de calidad y pureza establecidas, como se demuestra por comparaci\u00f3n con un patr\u00f3n de referencia primario, y que se utiliza como patr\u00f3n de referencia para los an\u00e1lisis de laboratorio rutinarios;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

18)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abmuestra de referencia\u00bb: una muestra de un lote de materiales utilizados en la fabricaci\u00f3n de los principios activos que se emplean como material de partida para los medicamentos veterinarios, que se almacena para ser analizada en caso de necesidad durante la vida \u00fatil del lote de que se trate;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

19)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abreelaboraci\u00f3n\u00bb: la acci\u00f3n de someter un producto intermedio o un principio activo que no se ajusta a las normas o especificaciones a una o m\u00e1s fases de procesamiento que son diferentes del proceso de fabricaci\u00f3n establecido para obtener un producto intermedio o un principio activo de calidad aceptable;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

20)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abagua madre\u00bb: el l\u00edquido residual que queda despu\u00e9s de los procesos de cristalizaci\u00f3n o aislamiento;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

21)<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00abfermentaci\u00f3n cl\u00e1sica\u00bb: procesos en los que intervienen microorganismos existentes en la naturaleza o modificados por m\u00e9todos convencionales, como la irradiaci\u00f3n o la mutag\u00e9nesis qu\u00edmica, para producir principios activos utilizados como materiales de partida.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

Art\u00edculo\u00a03<\/h5>\n

Punto de partida para la fabricaci\u00f3n de principios activos<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0El punto de partida en el que comienza la fabricaci\u00f3n de un principio activo se determinar\u00e1 de conformidad con el anexo del presente Reglamento. Se documentar\u00e1n los motivos del enfoque aplicado.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0A partir del punto determinado de conformidad con el apartado 1, se aplicar\u00e1n los requisitos establecidos en el presente Reglamento.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO II<\/h5>\n
SISTEMA DE GESTI\u00d3N DE LA CALIDAD<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a04<\/h5>\n

Aplicaci\u00f3n de un sistema de gesti\u00f3n de la calidad<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Los fabricantes dispondr\u00e1n de un sistema global de gesti\u00f3n de la calidad dise\u00f1ado para garantizar la calidad de los principios activos.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0El cumplimiento de las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n y de los t\u00e9rminos de la autorizaci\u00f3n de comercializaci\u00f3n, cuando proceda, ser\u00e1 una parte esencial del sistema de gesti\u00f3n de la calidad.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a05<\/h5>\n

Requisitos del sistema de gesti\u00f3n de la calidad<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0El dise\u00f1o del sistema de gesti\u00f3n de la calidad se basar\u00e1 en los siguientes principios de gesti\u00f3n de riesgos:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la evaluaci\u00f3n de los riesgos para la calidad se basa en los conocimientos cient\u00edficos, la experiencia en el proceso y, en \u00faltima instancia, los v\u00ednculos con la protecci\u00f3n del usuario y la seguridad de los animales tratados;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el nivel de esfuerzo, formalidad y documentaci\u00f3n del proceso de gesti\u00f3n de riesgos para la calidad es proporcional al nivel de riesgo.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0El fabricante documentar\u00e1 el sistema de gesti\u00f3n de la calidad y supervisar\u00e1 su eficacia.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0El sistema de gesti\u00f3n de la calidad deber\u00e1 especificar:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la estructura organizativa del fabricante;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los procedimientos, procesos, recursos y actividades necesarios para garantizar la calidad y la pureza del principio activo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las personas autorizadas a liberar principios activos y sus productos intermedios.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0El sistema de gesti\u00f3n de la calidad garantizar\u00e1 que:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

existe un n\u00famero adecuado de personal con las cualificaciones necesarias y la formaci\u00f3n adecuada, y existe una clara asignaci\u00f3n de responsabilidades, incluidas las responsabilidades de direcci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

existe una unidad de calidad, independiente de la producci\u00f3n, que cumple tanto las responsabilidades de aseguramiento de la calidad como las de control de calidad;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las instalaciones y los equipos son adecuados para el uso previsto y disponen de un mantenimiento adecuado;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

todas las actividades relacionadas con la calidad se registran en el momento en que se realizan y los registros identifican a la persona que realiza el registro;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

e)<\/p>\n<\/td>\n

\n

existe un sistema de documentaci\u00f3n adecuado que garantiza que se establecen las especificaciones adecuadas para los materiales utilizados en la fabricaci\u00f3n del principio activo y sus productos intermedios, que los procedimientos de producci\u00f3n y control de calidad est\u00e1n claramente definidos y que se llevan los registros adecuados;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

f)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el proceso de fabricaci\u00f3n se revisa sistem\u00e1ticamente para garantizar que es capaz de entregar de manera regular un producto de la calidad requerida de conformidad con las especificaciones pertinentes;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

g)<\/p>\n<\/td>\n

\n

se llevan a cabo controles adecuados, incluidos controles y validaciones durante el proceso;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

h)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los resultados del seguimiento de productos y procesos se tienen en cuenta en el contexto de la liberaci\u00f3n de lotes y en la investigaci\u00f3n de desviaciones;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

i)<\/p>\n<\/td>\n

\n

se detectan lo antes posible defectos de calidad, desviaciones y otros problemas o acontecimientos inusuales que puedan afectar a la calidad del principio activo, se investigan las causas y se adoptan las medidas correctoras o preventivas adecuadas;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

j)<\/p>\n<\/td>\n

\n

se establecen disposiciones para la evaluaci\u00f3n prospectiva de los cambios previstos y su aprobaci\u00f3n antes de su aplicaci\u00f3n, teniendo en cuenta los requisitos reglamentarios aplicables, y disposiciones para la evaluaci\u00f3n de los cambios aplicados (control de los cambios);<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

k)<\/p>\n<\/td>\n

\n

no se libera ni utiliza ning\u00fan material antes de que la unidad de calidad haya completado satisfactoriamente la evaluaci\u00f3n, a menos que existan sistemas adecuados que lo permitan;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

l)<\/p>\n<\/td>\n

\n

existen procedimientos para notificar a la direcci\u00f3n de manera oportuna las inspecciones reglamentarias, las deficiencias graves de las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n, los defectos de los productos y las medidas conexas;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

m)<\/p>\n<\/td>\n

\n

existe un proceso de autoinspecci\u00f3n o auditor\u00eda de calidad que eval\u00faa peri\u00f3dicamente la eficacia del sistema de gesti\u00f3n de la calidad.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

Art\u00edculo\u00a06<\/h5>\n

Responsabilidades de la unidad de calidad<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0La unidad de calidad ser\u00e1 responsable tanto de la garant\u00eda de calidad como del control de calidad.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Las responsabilidades de la unidad de calidad ser\u00e1n, entre otras:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la liberaci\u00f3n o el rechazo de principios activos y sus productos intermedios;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el establecimiento de un sistema para liberar o rechazar materias primas, productos intermedios y materiales de envasado y etiquetado;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la revisi\u00f3n de los registros de control de los lotes de producci\u00f3n y de los registros de los controles de laboratorio para los par\u00e1metros cr\u00edticos del proceso antes de la liberaci\u00f3n del principio activo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la aprobaci\u00f3n de:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

i)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las especificaciones y las instrucciones marco para la fabricaci\u00f3n,<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

ii)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los procedimientos que afecten a la calidad de los principios activos o sus productos intermedios,<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

iii)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los fabricantes con contrato de productos intermedios y de principios activos,<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

iv)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los cambios que puedan afectar a la calidad de los principios activos o sus productos intermedios;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

e)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la revisi\u00f3n y aprobaci\u00f3n de todos los documentos pertinentes relacionados con la calidad;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

f)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la garant\u00eda de que:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

i)<\/p>\n<\/td>\n

\n

se investigan y resuelven las desviaciones cr\u00edticas,<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

ii)<\/p>\n<\/td>\n

\n

se llevan a cabo autoinspecciones o auditor\u00edas internas,<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

iii)<\/p>\n<\/td>\n

\n

se investigan y resuelven las reclamaciones relacionadas con la calidad,<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

iv)<\/p>\n<\/td>\n

\n

se utilizan sistemas eficaces para mantener y calibrar los equipos cr\u00edticos,<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

v)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los materiales se ensayan adecuadamente y se notifican los resultados,<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

vi)<\/p>\n<\/td>\n

\n

se dispone, cuando proceda, de datos de estabilidad que respalden la repetici\u00f3n de los ensayos de los principios activos y los productos intermedios;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

g)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la realizaci\u00f3n de las revisiones de la calidad de los productos a que se refiere el art\u00edculo\u00a08.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Las responsabilidades de la unidad de calidad se documentar\u00e1n por escrito y no se delegar\u00e1n.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a07<\/h5>\n

Responsabilidades de la unidad de producci\u00f3n<\/p>\n

Las responsabilidades de las actividades de producci\u00f3n se documentar\u00e1n por escrito e incluir\u00e1n, como m\u00ednimo, los siguientes elementos:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

preparar, revisar, aprobar y distribuir las instrucciones para la producci\u00f3n de principios activos o productos intermedios de estos con arreglo a procedimientos escritos;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

producir los principios activos y, en su caso, los productos intermedios de acuerdo con instrucciones aprobadas previamente;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

revisar todos los registros de lotes de producci\u00f3n y garantizar que est\u00e9n cumplimentados y firmados;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

notificar y evaluar todas las desviaciones de la producci\u00f3n, investigar las desviaciones cr\u00edticas y registrar las conclusiones;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

limpiar y, cuando proceda, desinfectar las instalaciones de producci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

realizar las calibraciones y el mantenimiento de los registros de dichas calibraciones;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

mantener los locales y equipos y registrar las actividades de mantenimiento;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

revisar y aprobar los protocolos e informes de validaci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

evaluar los cambios propuestos en el producto, el proceso o el equipo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

garantizar la cualificaci\u00f3n de las instalaciones y los equipos nuevos y modificados.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

Art\u00edculo\u00a08<\/h5>\n

Revisiones de la calidad de los productos<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Las revisiones de la calidad de los productos se realizar\u00e1n y se documentar\u00e1n anualmente para cada principio activo, teniendo en cuenta las revisiones anteriores, e incluir\u00e1n, como m\u00ednimo, una revisi\u00f3n de los siguientes elementos:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los controles cr\u00edticos durante el proceso y los resultados de los ensayos del principio activo cr\u00edtico;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

todos los lotes que no cumplan las especificaciones establecidas;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

todas las desviaciones o irregularidades cr\u00edticas y la investigaci\u00f3n de estas;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

todos los cambios realizados en el proceso de fabricaci\u00f3n o en los m\u00e9todos anal\u00edticos;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

e)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los resultados del programa de seguimiento de la estabilidad;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

f)<\/p>\n<\/td>\n

\n

todas las devoluciones, reclamaciones y recuperaciones relacionados con la calidad;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

g)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la adecuaci\u00f3n de las medidas correctoras.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Se evaluar\u00e1n los resultados de la revisi\u00f3n de la calidad de los productos y se estudiar\u00e1 si es necesario adoptar medidas correctoras o preventivas. Los motivos de las medidas correctoras se documentar\u00e1n y las medidas correctoras acordadas se completar\u00e1n de manera oportuna y eficaz.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a09<\/h5>\n

Autoinspecci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se llevar\u00e1n a cabo autoinspecciones peri\u00f3dicas para supervisar la aplicaci\u00f3n de las disposiciones relativas al personal, las instalaciones, el equipo, la documentaci\u00f3n, la producci\u00f3n, el control de calidad, el sistema de gesti\u00f3n de la calidad, la liberaci\u00f3n de lotes y las disposiciones para tratar las reclamaciones y recuperaciones relacionadas con la calidad.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Las autoinspecciones verificar\u00e1n la idoneidad de las disposiciones a que se refiere el apartado 1, garantizando que los principios activos cumplan las normas de calidad requeridas y las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Se registrar\u00e1n todas las autoinspecciones. Los informes incluir\u00e1n las observaciones formuladas y, en su caso, las propuestas de medidas correctoras. Tambi\u00e9n se registrar\u00e1n las medidas adoptadas posteriormente.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO III<\/h5>\n
PERSONAL<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a010<\/h5>\n

Requisitos generales para el personal<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0En cada centro de fabricaci\u00f3n habr\u00e1 una cantidad suficiente de personal con las cualificaciones y la experiencia pr\u00e1ctica necesarias en relaci\u00f3n con las operaciones previstas. Se establecer\u00e1n claramente las responsabilidades individuales del personal.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los consultores contar\u00e1n con una educaci\u00f3n, una formaci\u00f3n y una experiencia adecuadas para asesorar sobre el tema para el que sean seleccionados. Se llevar\u00e1 un registro de las cualificaciones y del tipo de servicio prestado por los consultores.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a011<\/h5>\n

Formaci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Todo el personal recibir\u00e1 formaci\u00f3n inicial y continua relacionada con las tareas asignadas. Se impartir\u00e1 formaci\u00f3n sobre el sistema de gesti\u00f3n de la calidad y las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n al personal que, por sus tareas, se incorpore a las zonas de producci\u00f3n y almacenamiento o a los laboratorios de control. El personal que trabaje en zonas en las que la contaminaci\u00f3n constituya un peligro, como las zonas limpias o en las que se manipulen materiales altamente activos, t\u00f3xicos, infecciosos o sensibilizantes, recibir\u00e1 formaci\u00f3n espec\u00edfica. La formaci\u00f3n incluir\u00e1 tambi\u00e9n los programas de higiene a que se refiere el art\u00edculo\u00a012.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0La eficacia pr\u00e1ctica de la formaci\u00f3n se evaluar\u00e1 peri\u00f3dicamente. Se conservar\u00e1n registros de las formaciones.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a012<\/h5>\n

Higiene<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n programas detallados de higiene adaptados a las diferentes necesidades del centro de fabricaci\u00f3n. Estos programas incluir\u00e1n procedimientos relativos a la salud, las pr\u00e1cticas de higiene y el vestuario del personal. Se prestar\u00e1 especial atenci\u00f3n a las medidas de higiene necesarias para la fabricaci\u00f3n de preparados est\u00e9riles y biol\u00f3gicos. Todas las personas que entren en las zonas de producci\u00f3n y control deber\u00e1n seguir estrictamente los procedimientos de higiene.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Las personas afectadas por una enfermedad infecciosa o que tengan lesiones abiertas en la superficie expuesta del cuerpo no intervendr\u00e1n en actividades que puedan comprometer la seguridad o la calidad de los principios activos.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Toda persona que entre en las zonas de fabricaci\u00f3n llevar\u00e1 ropa de protecci\u00f3n adecuada a las operaciones que se vayan a llevar a cabo, que se cambiar\u00e1 cuando proceda. La ropa y su calidad ser\u00e1n adecuadas para el proceso y el grado de la zona de trabajo. Se llevar\u00e1 de forma que se proteja el producto del riesgo de contaminaci\u00f3n.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Se evitar\u00e1 el contacto directo entre el operador y el producto expuesto, as\u00ed como con cualquier parte del equipo que entre en contacto con el producto.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Queda prohibido comer, beber, mascar o fumar, o almacenar alimentos, bebidas o materiales para fumar en las zonas de producci\u00f3n y almacenamiento.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO IV<\/h5>\n
INSTALACIONES<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a013<\/h5>\n

Requisitos generales para las instalaciones<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Las instalaciones utilizadas para la fabricaci\u00f3n de principios activos ser\u00e1n adecuadas para las operaciones previstas. En particular, las instalaciones se dise\u00f1ar\u00e1n o adaptar\u00e1n, se equipar\u00e1n, se utilizar\u00e1n, se limpiar\u00e1n y se mantendr\u00e1n de manera que se minimice la posibilidad de contaminaci\u00f3n externa, contaminaci\u00f3n cruzada, riesgo de errores y cualquier efecto adverso en la calidad de los principios activos.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0El flujo de materiales y personal a lo largo de las instalaciones estar\u00e1 dise\u00f1ado para evitar las confusiones y la contaminaci\u00f3n.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n zonas o sistemas de control definidos para las siguientes acciones:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

recepci\u00f3n, identificaci\u00f3n, muestreo y cuarentena de los materiales entrantes, a la espera de su liberaci\u00f3n o rechazo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

operaciones de producci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

operaciones de laboratorio;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

operaciones de envasado y etiquetado;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

e)<\/p>\n<\/td>\n

\n

cuarentena antes de la liberaci\u00f3n o el rechazo de los principios activos y sus productos intermedios;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

f)<\/p>\n<\/td>\n

\n

muestreo de los principios activos y sus productos intermedios;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

g)<\/p>\n<\/td>\n

\n

almacenamiento de los materiales liberados;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

h)<\/p>\n<\/td>\n

\n

retenci\u00f3n de los materiales rechazados antes de su posterior disposici\u00f3n (devoluci\u00f3n, reprocesamiento o destrucci\u00f3n).<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Se dispondr\u00e1 de instalaciones de lavado y aseo adecuadas para el personal. Las instalaciones de lavado se mantendr\u00e1n en estado limpio y estar\u00e1n equipadas con agua caliente y fr\u00eda, seg\u00fan proceda, jab\u00f3n o detergente, secadoras de aire o toallas de un solo servicio. Las instalaciones de lavado y aseo estar\u00e1n separadas de las zonas de fabricaci\u00f3n.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0En su caso, se dispondr\u00e1 de instalaciones adecuadas para ducharse o cambiarse de ropa.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Por lo general, las zonas y operaciones de laboratorio estar\u00e1n separadas de las zonas de producci\u00f3n.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0No obstante lo dispuesto en el apartado 6, las zonas de laboratorio podr\u00e1n estar situadas en zonas de producci\u00f3n, siempre que se cumplan las siguientes condiciones:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las operaciones del proceso de producci\u00f3n no afectan negativamente a la exactitud de las mediciones de laboratorio;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el laboratorio y sus operaciones no afectan negativamente al proceso de producci\u00f3n, ni a los principios activos ni sus productos intermedios.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

8.\u00a0\u00a0\u00a0Todas las infraestructuras de servicios que afecten a la calidad del producto ser\u00e1n cualificados y supervisados (por ejemplo, vapor, gases, aire comprimido, calefacci\u00f3n, ventilaci\u00f3n y aire acondicionado). Se tomar\u00e1n medidas cuando se superen los l\u00edmites fijados para estas infraestructuras de servicios. Se dispondr\u00e1 de dise\u00f1os de estos sistemas de servicios.<\/p>\n

9.\u00a0\u00a0\u00a0Se dispondr\u00e1, cuando proceda, de sistemas adecuados de ventilaci\u00f3n, filtraci\u00f3n de aire y extracci\u00f3n. Estos sistemas se dise\u00f1ar\u00e1n y fabricar\u00e1n de manera que se reduzcan al m\u00ednimo los riesgos de contaminaci\u00f3n y contaminaci\u00f3n cruzada e incluir\u00e1n equipos para controlar la presi\u00f3n del aire, los microorganismos, si procede, el polvo, la humedad y la temperatura, seg\u00fan corresponda a la fase de fabricaci\u00f3n. Se prestar\u00e1 especial atenci\u00f3n a reducir al m\u00ednimo los riesgos de contaminaci\u00f3n y contaminaci\u00f3n cruzada en las zonas en las que los principios activos est\u00e9n expuestos al entorno.<\/p>\n

10.\u00a0\u00a0\u00a0En caso de recirculaci\u00f3n del aire en las zonas de producci\u00f3n, se adoptar\u00e1n las medidas adecuadas para controlar los riesgos de contaminaci\u00f3n y contaminaci\u00f3n cruzada.<\/p>\n

11.\u00a0\u00a0\u00a0Las tuber\u00edas fijas se identificar\u00e1n adecuadamente identificando las l\u00edneas individuales, o bien mediante documentaci\u00f3n, sistemas de control inform\u00e1tico o por medios alternativos.<\/p>\n

12.\u00a0\u00a0\u00a0Los desag\u00fces ser\u00e1n de un tama\u00f1o adecuado y estar\u00e1n provistos de un sif\u00f3n o de un dispositivo adecuado para evitar el retroceso, cuando proceda.<\/p>\n

13.\u00a0\u00a0\u00a0Se dispondr\u00e1 de una iluminaci\u00f3n adecuada en todas las zonas para facilitar la limpieza, el mantenimiento y el funcionamiento adecuado.<\/p>\n

14.\u00a0\u00a0\u00a0Las aguas residuales, los desechos y otros residuos procedentes de los edificios y la zona circundante inmediata se eliminar\u00e1n de manera segura, oportuna e higi\u00e9nica. Los recipientes y tuber\u00edas para los residuos deber\u00e1n estar claramente etiquetados.<\/p>\n

15.\u00a0\u00a0\u00a0Se preparar\u00e1 un archivo maestro del centro para cada centro de fabricaci\u00f3n, que proporcionar\u00e1 una descripci\u00f3n de alto nivel de las instalaciones, las actividades realizadas en el centro de fabricaci\u00f3n y el sistema de calidad aplicado. El archivo maestro del centro deber\u00e1 seguir la plantilla proporcionada en el anexo VI del Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE)\u00a02025\/2091, sobre buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de medicamentos veterinarios.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a014<\/h5>\n

Agua<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0El agua utilizada en el proceso de fabricaci\u00f3n de principios activos ser\u00e1 adecuada para el uso previsto.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0El agua utilizada en la fabricaci\u00f3n de principios activos ser\u00e1, como m\u00ednimo, de la calidad del agua potable, salvo que se justifique lo contrario.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando la calidad del agua potable sea insuficiente para garantizar la calidad del principio activo y se necesiten especificaciones de calidad del agua m\u00e1s estrictas, se establecer\u00e1n especificaciones adecuadas para las caracter\u00edsticas f\u00edsicas, qu\u00edmicas y microbiol\u00f3gicas, los organismos inadmisibles y las endotoxinas.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando el fabricante procese el agua utilizada en la fabricaci\u00f3n de principios activos para lograr una calidad definida, se validar\u00e1 y controlar\u00e1 el proceso aplicado y se fijar\u00e1n l\u00edmites de actividad para garantizar la calidad del agua.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0El agua utilizada en las fases finales de aislamiento y purificaci\u00f3n en la producci\u00f3n de un principio activo no est\u00e9ril destinado a la producci\u00f3n de un medicamento veterinario est\u00e9ril se supervisar\u00e1 y controlar\u00e1 para conocer el recuento microbiano total, los organismos inadmisibles y las endotoxinas.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a015<\/h5>\n

Contenci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0A menos que se establezcan y mantengan procedimientos validados de inactivaci\u00f3n y limpieza, se utilizar\u00e1n zonas de producci\u00f3n espec\u00edficas cuando se trate de materiales de naturaleza infecciosa o de actividad farmacol\u00f3gica o toxicidad elevadas.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n y aplicar\u00e1n medidas adecuadas para evitar la contaminaci\u00f3n cruzada, entre otras cosas, del personal o de los materiales que se desplacen de una zona a otra.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Las actividades de producci\u00f3n (incluido el pesaje, la molienda o el envasado) de materiales no farmac\u00e9uticos altamente t\u00f3xicos, como biocidas y productos fitosanitarios, no se llevar\u00e1n a cabo en instalaciones que se utilicen para la producci\u00f3n de principios activos.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0La manipulaci\u00f3n y el almacenamiento de materiales no farmac\u00e9uticos altamente t\u00f3xicos se realizar\u00e1n separadas de la zona de los principios activos.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Se utilizar\u00e1 un sistema de calidad global y eficaz que incorpore controles de calidad adecuados y una gesti\u00f3n de riesgos para la calidad a fin de determinar la necesidad y la medida en que las zonas de producci\u00f3n pueden utilizarse para la producci\u00f3n de m\u00faltiples principios activos y a fin de mitigar el riesgo de contaminaci\u00f3n.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a016<\/h5>\n

Desinfecci\u00f3n y mantenimiento<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n procedimientos escritos para asignar la responsabilidad en materia de desinfecci\u00f3n y describir los calendarios, los m\u00e9todos, el equipo y los materiales que se utilizar\u00e1n en la limpieza de edificios e instalaciones.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n procedimientos escritos para el uso de rodenticidas, insecticidas, fungicidas, agentes fumigantes, agentes de limpieza y desinfectantes adecuados para evitar la contaminaci\u00f3n de los equipos, las materias primas, los materiales de envasado o etiquetado, los principios activos y los productos intermedios de estos.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO V<\/h5>\n
EQUIPOS<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a017<\/h5>\n

Dise\u00f1o y fabricaci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Los equipos para las operaciones de fabricaci\u00f3n de los principios activos o sus productos intermedios deber\u00e1n cumplir las condiciones siguientes:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

tener un dise\u00f1o y un tama\u00f1o adecuados y estar convenientemente situados y cualificados para el uso previsto;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

limpiarse, desinfectarse, cuando proceda, y someterse a mantenimiento;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

estar construidos de manera que las superficies de contacto no alteren la calidad de los productos m\u00e1s all\u00e1 de las especificaciones establecidas para el principio activo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

utilizarse dentro de su intervalo de funcionamiento cualificado.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Se identificar\u00e1n adecuadamente los equipos principales y las l\u00edneas de procesamiento instaladas permanentemente que se utilicen durante la producci\u00f3n de principios activos y sus productos intermedios.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Las sustancias necesarias para el funcionamiento de los equipos utilizados en las operaciones de fabricaci\u00f3n, como lubricantes, l\u00edquidos calentadores o refrigerantes, no deber\u00e1n entrar en contacto con los principios activos ni con los productos intermedios de estos. Las desviaciones de este requisito se evaluar\u00e1n a fin de comprobar si hay efectos perjudiciales para la idoneidad de los principios activos o los productos intermedios de estos. Siempre que sea posible, se utilizar\u00e1n lubricantes y aceites de uso alimentario durante el funcionamiento del equipo utilizado en las operaciones de fabricaci\u00f3n.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando proceda, se utilizar\u00e1n equipos cerrados o confinados. Cuando se utilicen equipos abiertos o se abran equipos, se tomar\u00e1n las precauciones adecuadas para reducir al m\u00ednimo el riesgo de contaminaci\u00f3n.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0El fabricante velar\u00e1 por que se conserven esquemas actualizados de los equipos utilizados en las operaciones de fabricaci\u00f3n y las instalaciones cr\u00edticas, como los instrumentos y los sistemas de servicios.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a018<\/h5>\n

Mantenimiento y limpieza<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Los fabricantes establecer\u00e1n:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los calendarios y procedimientos, incluida la asignaci\u00f3n de responsabilidades, para el mantenimiento de los equipos utilizados en las operaciones de fabricaci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

procedimientos escritos para la limpieza de los equipos y su posterior liberaci\u00f3n para el uso en la fabricaci\u00f3n de principios activos y sus productos intermedios.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los procedimientos de limpieza ser\u00e1n lo suficientemente detallados para permitir la limpieza de cada tipo de equipo de manera reproducible y eficaz, e incluir\u00e1n la descripci\u00f3n de lo siguiente:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la asignaci\u00f3n de responsabilidades para la limpieza de los equipos;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los calendarios de limpieza, incluidos, en su caso, los programas de desinfecci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los m\u00e9todos y materiales, incluida la diluci\u00f3n de los agentes de limpieza utilizados para limpiar el equipo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las instrucciones para desmontar y volver a montar cada art\u00edculo del equipo a fin de garantizar una limpieza adecuada, cuando proceda;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

e)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las instrucciones para la retirada o el recubrimiento de la identificaci\u00f3n previa del lote;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

f)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las instrucciones para la protecci\u00f3n del equipo limpio contra la contaminaci\u00f3n antes de su uso;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

g)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la inspecci\u00f3n del equipo de limpieza inmediatamente antes de su utilizaci\u00f3n, si es posible;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

h)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el tiempo m\u00e1ximo que puede transcurrir entre la finalizaci\u00f3n del procesamiento y la limpieza del equipo, cuando proceda.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Los equipos y utensilios se limpiar\u00e1n, almacenar\u00e1n y, en su caso, se desinfectar\u00e1n o esterilizar\u00e1n para evitar la contaminaci\u00f3n o la transferencia de un material que altere la calidad de los principios activos o de sus productos intermedios m\u00e1s all\u00e1 de las especificaciones establecidas para los principios activos o sus productos intermedios.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando el equipo se destine a la producci\u00f3n continua o a la fabricaci\u00f3n por campa\u00f1as de lotes sucesivos del mismo principio activo o producto intermedio, el equipo se limpiar\u00e1 a intervalos adecuados para evitar la acumulaci\u00f3n y transferencia de contaminantes.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Los equipos que no est\u00e9n asignados a la producci\u00f3n continua o a la fabricaci\u00f3n por campa\u00f1as de lotes sucesivos del mismo principio activo o de su producto intermedio se limpiar\u00e1n entre producciones de diferentes materiales para evitar la contaminaci\u00f3n cruzada.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Se definir\u00e1n los criterios de aceptaci\u00f3n de los residuos y la elecci\u00f3n de los procedimientos de limpieza y de los agentes de limpieza, y se documentar\u00e1n los motivos de su elecci\u00f3n.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0Los equipos se identificar\u00e1n en funci\u00f3n de su contenido y de su estado de limpieza.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a019<\/h5>\n

Calibraci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Los fabricantes garantizar\u00e1n que se cumplan los siguientes requisitos:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los equipos de control, pesaje, medici\u00f3n, supervisi\u00f3n y ensayo esenciales para garantizar la calidad de los principios activos o de sus productos intermedios se calibrar\u00e1n siguiendo procedimientos escritos y una programaci\u00f3n establecida;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la calibraci\u00f3n de los equipos se llevar\u00e1 a cabo utilizando normas que garanticen la trazabilidad con arreglo a normas certificadas, cuando est\u00e9n disponibles;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

se llevar\u00e1n registros de las calibraciones a que se refiere la letra b);<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el estado de calibraci\u00f3n de los equipos esenciales para la calidad de los principios activos o de sus productos intermedios ser\u00e1 conocido y verificable;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

e)<\/p>\n<\/td>\n

\n

no se utilizar\u00e1n instrumentos que no cumplan los criterios de calibraci\u00f3n.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Se investigar\u00e1n las desviaciones de los patrones de calibraci\u00f3n certificados en los equipos esenciales a fin de determinar el posible impacto en la calidad de los principios activos o sus productos intermedios fabricados utilizando tales equipos desde la \u00faltima calibraci\u00f3n satisfactoria.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a020<\/h5>\n

Sistemas informatizados<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se validar\u00e1n los sistemas informatizados relacionados con las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de los principios activos, teniendo en cuenta la diversidad, la complejidad y el car\u00e1cter esencial del sistema informatizado.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0La idoneidad del hardware<\/span> y el software<\/span> para llevar a cabo las tareas asignadas se demostrar\u00e1 mediante una cualificaci\u00f3n de la instalaci\u00f3n y una cualificaci\u00f3n operativa adecuadas.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0El software<\/span> disponible en el mercado que haya sido cualificado no requerir\u00e1 el mismo nivel de ensayo que el que no se comercialice. Cuando un sistema informatizado existente no est\u00e9 validado en el momento de la instalaci\u00f3n, se llevar\u00e1 a cabo una validaci\u00f3n retrospectiva si se dispone de la documentaci\u00f3n adecuada.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Los sistemas informatizados dispondr\u00e1n de controles que impidan el acceso no autorizado, los cambios y las omisiones en los datos. Todos los cambios en los datos se registrar\u00e1n y revisar\u00e1n en la pista de auditor\u00eda.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Se dispondr\u00e1 de procedimientos escritos para el funcionamiento y el mantenimiento de los sistemas informatizados.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando se introduzcan datos cr\u00edticos manualmente, un segundo operador o el propio sistema efectuar\u00e1n una comprobaci\u00f3n adicional de la exactitud de la entrada.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0Se registrar\u00e1n e investigar\u00e1n los incidentes relacionados con sistemas informatizados que puedan afectar a la calidad de los principios activos o sus productos intermedios, o a la fiabilidad de los registros o los resultados de los ensayos.<\/p>\n

8.\u00a0\u00a0\u00a0Los cambios en el sistema informatizado se efectuar\u00e1n de conformidad con un procedimiento de control de cambios y se aprobar\u00e1n, documentar\u00e1n y someter\u00e1n a ensayo oficialmente, cuando proceda. Se llevar\u00e1n registros de todos los cambios introducidos en el sistema informatizado, incluidas las modificaciones y mejoras introducidas en el hardware<\/span>, el software<\/span> y cualquier otro componente esencial del sistema. Dichos registros demostrar\u00e1n que el sistema informatizado se mantiene en estado validado.<\/p>\n

9.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1 un sistema de salvaguarda para evitar que las aver\u00edas o los fallos del sistema informatizado den lugar a la p\u00e9rdida permanente de registros.<\/p>\n

10.\u00a0\u00a0\u00a0Se garantizar\u00e1 la protecci\u00f3n de datos de todos los sistemas informatizados.<\/p>\n

11.\u00a0\u00a0\u00a0Adem\u00e1s del sistema informatizado, los datos podr\u00e1n registrarse por otros medios.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO VI<\/h5>\n
DOCUMENTACI\u00d3N<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a021<\/h5>\n

Sistema de documentaci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1 y mantendr\u00e1 un sistema de documentaci\u00f3n adecuado para alcanzar los objetivos del sistema de gesti\u00f3n de la calidad.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0El sistema de documentaci\u00f3n abarcar\u00e1 de manera exhaustiva las instrucciones y especificaciones relativas a la fabricaci\u00f3n de principios activos y sus productos intermedios, as\u00ed como otra documentaci\u00f3n pertinente para el sistema de gesti\u00f3n de la calidad, y velar\u00e1 por que se conserven registros de las actividades que, directa o indirectamente, puedan afectar a la calidad de los principios activos o de sus productos intermedios. El sistema de documentaci\u00f3n especificar\u00e1 el per\u00edodo de conservaci\u00f3n de cada uno de los documentos o registros.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Todos los registros de producci\u00f3n, control y distribuci\u00f3n de un lote se conservar\u00e1n durante al menos un a\u00f1o despu\u00e9s de la fecha de caducidad del lote.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0No obstante lo dispuesto en el apartado 3, los registros de principios activos con fechas de repetici\u00f3n de ensayo se conservar\u00e1n durante al menos tres a\u00f1os despu\u00e9s de la distribuci\u00f3n completa del lote.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0El contenido de los documentos ser\u00e1 inequ\u00edvoco y se mantendr\u00e1 actualizado.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0La documentaci\u00f3n podr\u00e1 conservarse de diversas formas y los requisitos establecidos en el presente cap\u00edtulo ser\u00e1n aplicables con independencia de la forma. Cuando se utilicen sistemas electr\u00f3nicos, fotogr\u00e1ficos, de grabaci\u00f3n de v\u00eddeo u otros sistemas de tratamiento de datos, primero se validar\u00e1n los sistemas pertinentes a fin de garantizar que dichos sistemas sean adecuados para almacenar adecuadamente los datos durante el per\u00edodo de almacenamiento requerido.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0Se dispondr\u00e1 r\u00e1pidamente de equipos de recuperaci\u00f3n adecuados y de un medio para producir copias impresas en caso de que se utilicen t\u00e9cnicas de reducci\u00f3n, como microfilmaci\u00f3n o registros electr\u00f3nicos, para conservar especificaciones, instrucciones, procedimientos o registros.<\/p>\n

8.\u00a0\u00a0\u00a0Durante el per\u00edodo de conservaci\u00f3n, los documentos y registros estar\u00e1n f\u00e1cilmente disponibles en el establecimiento en el que se hayan realizado las actividades descritas en dichos documentos y registros.<\/p>\n

9.\u00a0\u00a0\u00a0Las firmas electr\u00f3nicas de los documentos y registros ser\u00e1n autenticadas y seguras.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a022<\/h5>\n

Especificaciones<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n especificaciones para:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los productos intermedios;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los principios activos;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los materiales de etiquetado y envasado.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n especificaciones para cualquier otro material utilizado durante la producci\u00f3n de los principios activos y sus productos intermedios que pueda afectar de forma cr\u00edtica a la calidad de los principios activos y sus productos intermedios.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n y documentar\u00e1n criterios de aceptaci\u00f3n para los controles durante el proceso.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a023<\/h5>\n

Registros de limpieza, mantenimiento y utilizaci\u00f3n de los equipos<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se conservar\u00e1n registros de la utilizaci\u00f3n, la limpieza, la desinfecci\u00f3n y esterilizaci\u00f3n y el mantenimiento de los equipos principales. Esos registros incluir\u00e1n:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la fecha y, en su caso, la hora;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el producto y n\u00famero de lote de cada lote procesado en el equipo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la persona que realiz\u00f3 la limpieza y el mantenimiento.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los registros de equipos individuales no son necesarios para los equipos dedicados a la fabricaci\u00f3n de un solo principio activo o producto intermedio de este, siempre que los lotes sigan una secuencia rastreable.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Los registros sobre el uso, la limpieza, la desinfecci\u00f3n o la esterilizaci\u00f3n, y el mantenimiento pueden formar parte del registro de lotes o mantenerse por separado.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a024<\/h5>\n

Registros de materias primas, productos intermedios, etiquetado de principios activos y materiales de envasado<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se llevar\u00e1n registros adecuados que permitan rastrear todo el historial de un lote.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Se llevar\u00e1n registros de recepci\u00f3n y procesamiento de lotes para cada entrega de materiales utilizados en la fabricaci\u00f3n, incluidas las materias primas, los productos intermedios y los materiales de etiquetado y envasado. Esos registros incluir\u00e1n:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el nombre del fabricante del material entregado;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la identidad y cantidad de cada entrega de cada lote de materias primas, productos intermedios o materiales de etiquetado y envasado de principios activos;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el nombre del proveedor;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el n\u00famero de identificaci\u00f3n del proveedor,<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

e)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el n\u00famero de identificaci\u00f3n asignado en el momento de la recepci\u00f3n y la fecha de recepci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

f)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los resultados de cualquier ensayo o examen realizado y las conclusiones al respecto;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

g)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los registros que rastreen el uso de materiales;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

h)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la documentaci\u00f3n del examen y la revisi\u00f3n del etiquetado del principio activo y de los materiales de envasado para comprobar la conformidad con las especificaciones establecidas;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

i)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la decisi\u00f3n final relativa a las materias primas, los productos intermedios o las etiquetas y el material de envasado de los principios activos que han sido rechazados.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Las etiquetas de referencia se mantendr\u00e1n para su comparaci\u00f3n con las etiquetas emitidas.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a025<\/h5>\n

Instrucciones marco para la fabricaci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Las instrucciones marco para la fabricaci\u00f3n de cada principio activo y sus productos intermedios deber\u00e1n ser elaboradas, fechadas y firmadas por una persona y controladas, fechadas y firmadas de forma independiente por una persona de la unidad de calidad.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Las instrucciones marco para la fabricaci\u00f3n a que se refiere el apartado 1 incluir\u00e1n:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el nombre del principio activo o el producto intermedio de este que se fabrica y, en su caso, un c\u00f3digo de referencia del documento de identificaci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

una lista completa de las materias primas y los productos intermedios designados mediante nombres o c\u00f3digos suficientemente espec\u00edficos para identificar cualquier caracter\u00edstica de calidad especial;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

una declaraci\u00f3n exacta de la cantidad o proporci\u00f3n de cada materia prima o producto intermedio que vaya a utilizarse, y la unidad de medida. Cuando la cantidad no sea fija, se incluir\u00e1 el c\u00e1lculo del tama\u00f1o o la tasa de producci\u00f3n para cada lote. Se incluir\u00e1n las variaciones de las cantidades de materias primas o productos intermedios utilizadas cuando est\u00e9n justificadas;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el lugar de producci\u00f3n y los principales equipos de producci\u00f3n que vayan a utilizarse;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

e)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las instrucciones detalladas de producci\u00f3n, que comprender\u00e1n:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

las secuencias que deben seguirse,<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

los intervalos de par\u00e1metros del proceso que deben utilizarse,<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

las instrucciones de muestreo y los controles durante el proceso con sus criterios de aceptaci\u00f3n, cuando proceda,<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

los plazos para completar cada una de las fases del tratamiento y el proceso total, cuando proceda,<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

los intervalos de rendimiento previstos en las fases adecuadas de procesamiento o en el tiempo,<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

en su caso, las notaciones y precauciones especiales que deban seguirse, o referencias cruzadas a ellas,<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

las instrucciones para el almacenamiento del principio activo o de sus productos intermedios a fin de garantizar su idoneidad para el uso, incluidos los materiales de etiquetado y envasado y las condiciones especiales de almacenamiento, con plazos, cuando proceda.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

Art\u00edculo\u00a026<\/h5>\n

Registros de producci\u00f3n y control de lotes<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se preparar\u00e1n registros de producci\u00f3n por lotes para cada principio activo y producto intermedio de este. Dichos registros de producci\u00f3n de lotes deber\u00e1n:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

incluir, para cada lote, la informaci\u00f3n completa a que se refiere el apartado 2;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

verificarse antes de la emisi\u00f3n del registro para garantizar que es la versi\u00f3n correcta y una reproducci\u00f3n legible y exacta de las instrucciones marco para la fabricaci\u00f3n adecuadas;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

incluir una referencia a las instrucciones marco para la fabricaci\u00f3n utilizadas, en caso de que el registro de producci\u00f3n de lotes se produzca a partir de una parte separada de dichas instrucciones;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

estar numerados con un n\u00famero de lote o de identificaci\u00f3n \u00fanico y fechados y firmados en el momento de su expedici\u00f3n. En la producci\u00f3n continua, el c\u00f3digo del producto, junto con la fecha y la hora, podr\u00e1 servir de identificador \u00fanico hasta que se asigne el n\u00famero final.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los registros de producci\u00f3n y control de lotes incluir\u00e1n:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las fechas y, en su caso, las horas de producci\u00f3n y control;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la identificaci\u00f3n de los principales equipos utilizados (por ejemplo, reactores, secadores, molinos, etc.);<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la identificaci\u00f3n espec\u00edfica de cada lote, incluidos los pesos, las medidas y el n\u00famero de lote de las materias primas, los productos intermedios o cualquier material reprocesado utilizado durante la fabricaci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los resultados registrados para los par\u00e1metros cr\u00edticos del proceso;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

e)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los muestreos realizados;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

f)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las firmas de las personas que realizan y supervisan o controlan directamente cada fase cr\u00edtica de la operaci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

g)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los resultados de los ensayos durante el proceso y de laboratorio;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

h)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el rendimiento en las fases o momentos adecuados;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

i)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la descripci\u00f3n del envase y el etiquetado del principio activo o de su producto intermedio;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

j)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la etiqueta representativa del principio activo o su producto intermedio, si est\u00e1 disponible comercialmente;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

k)<\/p>\n<\/td>\n

\n

cualquier desviaci\u00f3n de los procedimientos e instrucciones o cualquier hecho inusual que pueda afectar a la fabricaci\u00f3n o el ensayo del principio activo, su evaluaci\u00f3n, la investigaci\u00f3n realizada (si procede) o la referencia a dicha investigaci\u00f3n si se guarda por separado;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

l)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los resultados de los ensayos de liberaci\u00f3n.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n y seguir\u00e1n procedimientos escritos para investigar las desviaciones cr\u00edticas con respecto a los procedimientos y las instrucciones o cualquier hecho inusual que pueda afectar a la fabricaci\u00f3n o al ensayo del principio activo o al incumplimiento de las especificaciones de un lote de principio activo o producto intermedio de este. La investigaci\u00f3n se extender\u00e1 a otros lotes que puedan haber estado asociados a dicha desviaci\u00f3n o incumplimiento.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a027<\/h5>\n

Registros de control de laboratorio<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se preparar\u00e1n registros de control de laboratorio para cada principio activo. Dichos registros de control de laboratorio incluir\u00e1n datos completos derivados de todos los ensayos realizados para garantizar el cumplimiento de las especificaciones y normas establecidas, incluidos los ex\u00e1menes y ensayos y, en particular, los siguientes aspectos:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

una descripci\u00f3n de las muestras recibidas para el ensayo, incluidos el nombre o la fuente del material, el n\u00famero de lote u otro c\u00f3digo distintivo, la fecha de muestreo y, en su caso, la cantidad y la fecha en que se recibi\u00f3 la muestra para el ensayo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

una descripci\u00f3n o referencia a cada m\u00e9todo de ensayo utilizado;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

una declaraci\u00f3n del peso o la medida de la muestra utilizada para cada ensayo, tal como se describe en el m\u00e9todo; datos sobre la preparaci\u00f3n y el ensayo de patrones de referencia, reactivos y soluciones patr\u00f3n, o referencias cruzadas a estos;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

un registro completo de todos los datos brutos generados durante cada ensayo, adem\u00e1s de gr\u00e1ficos, diagramas y espectros procedentes de los instrumentos de laboratorio, debidamente identificados para mostrar el material espec\u00edfico y el lote sometido a ensayo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

e)<\/p>\n<\/td>\n

\n

un registro de todos los c\u00e1lculos realizados en relaci\u00f3n con el ensayo, incluidos, por ejemplo, las unidades de medida, los factores de conversi\u00f3n y los factores de equivalencia;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

f)<\/p>\n<\/td>\n

\n

una declaraci\u00f3n de los resultados de los ensayos y su comparaci\u00f3n con los criterios de aceptaci\u00f3n establecidos;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

g)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la firma de la persona que realiz\u00f3 cada ensayo y las fechas en que se realizaron los ensayos;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

h)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la fecha y la firma de una segunda persona que demuestre que los registros originales han sido revisados para comprobar su exactitud, su integridad y el cumplimiento de las normas establecidas.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los registros de control de laboratorio incluir\u00e1n tambi\u00e9n registros completos sobre:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

todas las modificaciones de un m\u00e9todo anal\u00edtico establecido;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la calibraci\u00f3n peri\u00f3dica de los instrumentos, aparatos, calibradores y dispositivos de registro del laboratorio;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

todos los ensayos de estabilidad realizados con principios activos;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las investigaciones de casos que no cumplen las especificaciones.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

Art\u00edculo\u00a028<\/h5>\n

Revisi\u00f3n de los registros relativos a la producci\u00f3n de lotes y el control de laboratorio<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n y seguir\u00e1n procedimientos escritos para revisar y aprobar los registros relativos a la producci\u00f3n de lotes a que se refiere el art\u00edculo\u00a026 y los registros relativos al control de laboratorio a que se refiere el art\u00edculo\u00a027, a fin de garantizar que el principio activo o su producto intermedio cumplan las especificaciones establecidas antes de que se libere un lote.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los registros relativos a la producci\u00f3n y el control de laboratorio de las fases del proceso no cr\u00edtico podr\u00e1n ser revisados por personal de producci\u00f3n cualificado u otras unidades siguiendo procedimientos aprobados por la unidad de calidad.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Todos los informes de desviaci\u00f3n, investigaci\u00f3n e incumplimiento de las especificaciones se revisar\u00e1n, como parte de la revisi\u00f3n de los registros del lote, antes de que este sea liberado.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0La unidad de calidad puede delegar la responsabilidad y la autoridad para la liberaci\u00f3n de productos intermedios en la unidad de producci\u00f3n, excepto en el caso de los productos intermedios expedidos fuera del control del fabricante.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO VII<\/h5>\n
GESTI\u00d3N DE MATERIALES<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a029<\/h5>\n

Manipulaci\u00f3n de materiales<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0La manipulaci\u00f3n de los materiales, incluidos los aspectos relacionados con la recepci\u00f3n, la identificaci\u00f3n, la cuarentena, el almacenamiento, la manipulaci\u00f3n, el muestreo, el ensayo y la aprobaci\u00f3n o el rechazo, se realizar\u00e1 de conformidad con procedimientos o instrucciones escritos y se registrar\u00e1 seg\u00fan proceda.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los proveedores de materiales utilizados en la fabricaci\u00f3n del principio activo ser\u00e1n aprobados por la unidad de calidad tras verificar su idoneidad. En el caso de los materiales fundamentales, se exigir\u00e1 la cualificaci\u00f3n de los proveedores. El nivel de supervisi\u00f3n ser\u00e1 proporcional a los riesgos que planteen los distintos materiales.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Todos los materiales se adquirir\u00e1n de conformidad con las especificaciones pertinentes.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando el proveedor de un material fundamental no sea el fabricante de dicho material, el fabricante del producto intermedio o del principio activo deber\u00e1 conocer el nombre y la direcci\u00f3n de dicho fabricante.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Los cambios en la fuente de suministro de materias primas fundamentales se tratar\u00e1n con arreglo al cap\u00edtulo XIII.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a030<\/h5>\n

Recepci\u00f3n y cuarentena de los materiales entrantes<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0En el momento de la recepci\u00f3n, cada recipiente o grupo de recipientes de materiales se examinar\u00e1 visualmente para comprobar que el etiquetado es correcto, incluida la correlaci\u00f3n entre el nombre utilizado por el proveedor y el nombre utilizado por el fabricante, si estos son diferentes.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los da\u00f1os causados a los recipientes y cualquier otro problema (por ejemplo, pruebas de manipulaci\u00f3n no autorizada del precinto o de violaciones de la integridad del envase) que puedan afectar negativamente a la calidad del material se investigar\u00e1n.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Los materiales entrantes se pondr\u00e1n en cuarentena f\u00edsica o administrativa inmediatamente despu\u00e9s de su recepci\u00f3n, hasta que una persona responsable autorice su liberaci\u00f3n, previa verificaci\u00f3n del cumplimiento de las especificaciones pertinentes.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Antes de que los materiales entrantes se mezclen con las existencias (por ejemplo, disolventes o existencias en silos), se identificar\u00e1n como correctos, se someter\u00e1n a ensayo, si procede, y se liberar\u00e1n. Se dispondr\u00e1 de procedimientos para evitar que los materiales se viertan err\u00f3neamente en las existencias existentes.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando se efect\u00faen entregas a granel en cisternas no espec\u00edficas, se garantizar\u00e1 la ausencia de contaminaci\u00f3n cruzada en la cisterna. Dicha garant\u00eda puede proporcionarse mediante uno o varios de los siguientes elementos:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

un certificado de limpieza;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

un ensayo de trazas de impurezas;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

\u2014<\/p>\n<\/td>\n

\n

una auditor\u00eda del proveedor.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Se identificar\u00e1n adecuadamente los grandes recipientes de almacenamiento y sus correspondientes colectores, as\u00ed como las l\u00edneas de llenado y descarga.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0A cada recipiente o grupo de recipientes con materiales entrantes se le asignar\u00e1 un c\u00f3digo distintivo, un lote o un n\u00famero de recepci\u00f3n. Este n\u00famero se utilizar\u00e1 para registrar la disposici\u00f3n de cada lote.<\/p>\n

8.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1 un sistema para identificar la situaci\u00f3n de cada lote durante la recepci\u00f3n y la cuarentena.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a031<\/h5>\n

Ensayo de los materiales entrantes<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se realizar\u00e1 al menos un ensayo para verificar la identidad de cada lote de material entrante. Podr\u00e1 utilizarse un certificado de an\u00e1lisis del proveedor en lugar de realizar ensayos, siempre que el fabricante disponga de un sistema para evaluar a los proveedores.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0La aprobaci\u00f3n del proveedor incluir\u00e1 una evaluaci\u00f3n que aporte pruebas adecuadas (por ejemplo, el historial de cumplimiento) de que el fabricante proporciona sistem\u00e1ticamente material que cumple las especificaciones pertinentes.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Se llevar\u00e1 a cabo un an\u00e1lisis completo de al menos tres lotes de material entrante antes de reducir los ensayos internos de dicho material. Este an\u00e1lisis completo se realizar\u00e1 a intervalos adecuados y se comparar\u00e1 con los certificados de an\u00e1lisis del proveedor.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0La fiabilidad de los certificados de an\u00e1lisis se comprobar\u00e1 peri\u00f3dicamente.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0No obstante lo dispuesto en el apartado 1, no ser\u00e1 necesario someter a ensayo los coadyuvantes tecnol\u00f3gicos, las materias primas peligrosas o muy t\u00f3xicas, otros materiales especiales o los materiales transferidos a otra unidad bajo el control del fabricante si se obtiene el certificado de an\u00e1lisis del proveedor que demuestre que dichos materiales se ajustan a las especificaciones establecidas. El examen visual de los recipientes, las etiquetas y el registro de los n\u00fameros de lote contribuir\u00e1n a determinar la identidad de dichos materiales. La falta de ensayos in situ<\/span> de dichos materiales estar\u00e1 justificada y documentada.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a032<\/h5>\n

Muestreo de los materiales entrantes<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0El personal encargado de la toma de muestras recibir\u00e1 formaci\u00f3n sobre las t\u00e9cnicas y los equipos de muestreo, los riesgos de contaminaci\u00f3n cruzada, las precauciones que deben tomarse con respecto a las sustancias inestables o est\u00e9riles, la necesidad de registrar cualquier circunstancia inesperada o inusual, as\u00ed como otros aspectos pertinentes para la aplicaci\u00f3n de los procedimientos de muestreo.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Las muestras ser\u00e1n representativas del lote de material del que se tomen. La toma de muestras se realizar\u00e1 de conformidad con procedimientos escritos que describan al menos lo siguiente:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el n\u00famero de recipientes que deben muestrearse;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

qu\u00e9 parte del recipiente se debe muestrear;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la cantidad de muestra que debe tomarse de cada recipiente.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0El n\u00famero de recipientes que debe muestrearse y el tama\u00f1o de la muestra se basar\u00e1n en un plan de muestreo que tenga en cuenta lo siguiente:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el car\u00e1cter esencial del material entrante;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la variabilidad del material;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el historial de cumplimiento del proveedor;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la cantidad de muestra necesaria para el an\u00e1lisis.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0El muestreo se llevar\u00e1 a cabo en lugares definidos y mediante procedimientos dise\u00f1ados para evitar la contaminaci\u00f3n del material muestreado y la contaminaci\u00f3n de otros materiales.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Los recipientes de los que se recojan las muestras se abrir\u00e1n cuidadosamente y, a continuaci\u00f3n, se cerrar\u00e1n de nuevo. Se marcar\u00e1n para indicar que se ha tomado una muestra.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Los recipientes de muestreo llevar\u00e1n una etiqueta que indique el contenido, el n\u00famero de lote, la fecha de la toma de muestras y los recipientes de los que se hayan tomado las muestras.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a033<\/h5>\n

Reevaluaci\u00f3n de materiales<\/p>\n

Todos los materiales se reevaluar\u00e1n seg\u00fan proceda para determinar su idoneidad para el uso (por ejemplo, tras un almacenamiento prolongado o una exposici\u00f3n al calor o la humedad).<\/p>\n

CAP\u00cdTULO VIII<\/h5>\n
PRODUCCI\u00d3N Y CONTROLES DURANTE EL PROCESO<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a034<\/h5>\n

Operaciones de producci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Las materias primas para la fabricaci\u00f3n de principios activos o sus productos intermedios se pesar\u00e1n o medir\u00e1n en condiciones adecuadas que no afecten a su idoneidad para el uso.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Las balanzas y los equipos de medici\u00f3n deber\u00e1n tener un intervalo y una precisi\u00f3n adecuados para garantizar la exactitud de las operaciones de pesaje.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Siempre que un material se subdivida para su utilizaci\u00f3n posterior en operaciones de producci\u00f3n, el recipiente que reciba el material ser\u00e1 adecuado y se identificar\u00e1 de manera que se disponga de la siguiente informaci\u00f3n:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

nombre del material o c\u00f3digo del art\u00edculo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

n\u00famero de recepci\u00f3n o de control;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

peso o medida del material en el nuevo recipiente;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

fecha de reevaluaci\u00f3n o de reensayo, si procede.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Las actividades cr\u00edticas, incluidas las operaciones de pesaje, medici\u00f3n o subdivisi\u00f3n cr\u00edticas, se verificar\u00e1n o se someter\u00e1n a un control equivalente. Antes de su uso, el fabricante se asegurar\u00e1 de que su personal de producci\u00f3n verifique que los materiales son los especificados en el registro del lote para el principio activo previsto o su producto intermedio.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Los rendimientos reales se comparar\u00e1n con los rendimientos esperados en determinadas fases del proceso de producci\u00f3n. Los rendimientos previstos con intervalos adecuados se establecer\u00e1n sobre la base de datos de laboratorio, de una escala piloto o de fabricaci\u00f3n anteriores. Se investigar\u00e1n las desviaciones en el rendimiento asociadas a las etapas cr\u00edticas del proceso para determinar su impacto o posible impacto en la calidad resultante de los lotes afectados.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Toda desviaci\u00f3n en el rendimiento deber\u00e1 documentarse y explicarse. Se investigar\u00e1 cualquier desviaci\u00f3n cr\u00edtica.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0El estado de procesamiento de las principales unidades de equipo se indicar\u00e1 en las unidades individuales del equipo o mediante la documentaci\u00f3n adecuada, los sistemas de control inform\u00e1tico o medios alternativos.<\/p>\n

8.\u00a0\u00a0\u00a0Los materiales que vayan a ser reprocesados o reelaborados deber\u00e1n estar adecuadamente controlados para impedir su utilizaci\u00f3n no autorizada.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a035<\/h5>\n

Plazos<\/p>\n

Siempre que se especifiquen plazos en las instrucciones marco para la fabricaci\u00f3n, se respetar\u00e1n dichos plazos para garantizar la calidad de los principios activos y sus productos intermedios. Las desviaciones del plazo deber\u00e1n documentarse y evaluarse.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a036<\/h5>\n

Controles durante el proceso y muestreo durante el proceso<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n procedimientos escritos para supervisar los avances y controlar el funcionamiento de las fases de transformaci\u00f3n que causan variabilidad en la calidad de los principios activos y sus productos intermedios. Los controles durante el proceso y sus criterios de aceptaci\u00f3n se definir\u00e1n sobre la base de la informaci\u00f3n obtenida durante la fase de desarrollo o los datos hist\u00f3ricos.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los criterios de aceptaci\u00f3n y el tipo y alcance de los ensayos pueden depender de:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la naturaleza del producto intermedio o del principio activo que se fabrica;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la fase de reacci\u00f3n o de proceso que se est\u00e1 llevando a cabo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el grado en que el proceso introduce variabilidad en la calidad del principio activo o de su producto intermedio.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0En las fases tempranas de procesamiento pueden ser adecuados controles durante el proceso menos estrictos, mientras que los controles m\u00e1s estrictos pueden ser adecuados para fases posteriores de procesamiento (por ejemplo, las fases de aislamiento y purificaci\u00f3n).<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Los controles cr\u00edticos durante el proceso y la supervisi\u00f3n cr\u00edtica del proceso, incluidos los puntos y m\u00e9todos de control, se declarar\u00e1n por escrito y ser\u00e1n aprobados por la unidad de calidad.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Los controles durante el proceso podr\u00e1n ser realizados por personal cualificado del departamento de producci\u00f3n. El proceso podr\u00e1 ajustarse sin la aprobaci\u00f3n previa de la unidad de calidad en caso de que dichos ajustes se realicen dentro de los l\u00edmites establecidos aprobados por la unidad de calidad. Todos los ensayos y resultados deber\u00e1n documentarse plenamente como parte del registro del lote.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Los procedimientos escritos describir\u00e1n los m\u00e9todos de muestreo para los materiales en proceso, los productos intermedios y los principios activos. Estos procedimientos estar\u00e1n dise\u00f1ados para evitar la contaminaci\u00f3n del material muestreado y de otros productos intermedios o principios activos. Se establecer\u00e1n procedimientos para garantizar la integridad de las muestras despu\u00e9s de su recogida.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0Se llevar\u00e1n a cabo investigaciones de los casos que no cumplan las especificaciones.<\/p>\n

8.\u00a0\u00a0\u00a0No obstante lo dispuesto en el apartado 7, no se requerir\u00e1n investigaciones de los casos que no cumplan las especificaciones para los ensayos durante el proceso que se realicen con el fin de supervisar o ajustar el proceso.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a037<\/h5>\n

Mezcla de lotes de productos intermedios o principios activos<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Los lotes que no cumplan las especificaciones no se mezclar\u00e1n con otros lotes para cumplirlas.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Cada lote que se incorpore a la mezcla deber\u00e1:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

haberse fabricado mediante un proceso establecido; y<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

haber sido sometido a ensayo individualmente y haberse comprobado que cumple las especificaciones adecuadas antes de la mezcla.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Las operaciones de mezcla aceptables incluyen:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la mezcla de peque\u00f1os lotes para aumentar el tama\u00f1o del lote;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la mezcla de restos (por ejemplo, cantidades relativamente peque\u00f1as de material aislado) de lotes del mismo producto intermedio o principio activo para formar un \u00fanico lote.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Los procesos de mezcla se controlar\u00e1n y documentar\u00e1n adecuadamente y el lote mezclado se someter\u00e1 a ensayo para comprobar su conformidad con las especificaciones establecidas, cuando proceda.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0El registro del lote derivado del proceso de mezcla permitir\u00e1 la trazabilidad hasta cada uno de los lotes que componen la mezcla.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando las caracter\u00edsticas f\u00edsicas del principio activo sean cr\u00edticas (por ejemplo, principios activos destinados a utilizarse en formas farmac\u00e9uticas s\u00f3lidas o en suspensiones), las operaciones de mezcla se validar\u00e1n para mostrar la homogeneidad del lote combinado. La validaci\u00f3n incluir\u00e1 el ensayo de caracter\u00edsticas cr\u00edticas (por ejemplo, la distribuci\u00f3n granulom\u00e9trica, la densidad aparente y la densidad batida) que puedan verse afectadas por el proceso de mezcla.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando la mezcla pueda afectar negativamente a la estabilidad, se realizar\u00e1 un ensayo de estabilidad de los lotes finales mezclados.<\/p>\n

8.\u00a0\u00a0\u00a0La fecha de caducidad o de nuevo ensayo del lote mezclado se basar\u00e1 en la fecha de fabricaci\u00f3n de los restos o el lote m\u00e1s antiguos en la mezcla.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a038<\/h5>\n

Control de la contaminaci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0La transferencia de materiales residuales a lotes sucesivos no dar\u00e1 lugar a la transferencia de productos de degradaci\u00f3n o contaminaci\u00f3n microbiana que puedan alterar negativamente el perfil de impurezas del principio activo establecido.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Las operaciones de producci\u00f3n se llevar\u00e1n a cabo de manera que se evite la contaminaci\u00f3n de los principios activos o sus productos intermedios por otros materiales.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Se tomar\u00e1n precauciones para evitar la contaminaci\u00f3n al manipular los principios activos despu\u00e9s de la purificaci\u00f3n.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO IX<\/h5>\n
ENVASADO Y ETIQUETADO<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a039<\/h5>\n

Requisitos generales relativos al envasado y al etiquetado<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n procedimientos escritos para describir la recepci\u00f3n, identificaci\u00f3n, cuarentena, muestreo, examen o ensayo, liberaci\u00f3n y manipulaci\u00f3n de los materiales de envasado y etiquetado.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los materiales de envasado y etiquetado se ajustar\u00e1n a las especificaciones establecidas. Los materiales de envasado y etiquetado que no cumplan las especificaciones se rechazar\u00e1n para evitar su uso en operaciones para las que no sean adecuados.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a040<\/h5>\n

Recipientes<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Los recipientes ofrecer\u00e1n una protecci\u00f3n adecuada contra el deterioro o la contaminaci\u00f3n de los principios activos o sus productos intermedios que puedan producirse durante el transporte y el almacenamiento.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los recipientes estar\u00e1n limpios y, cuando as\u00ed lo indique la naturaleza de los principios activos o sus productos intermedios, se desinfectar\u00e1n para garantizar que sean adecuados para el uso previsto. Dichos recipientes no deber\u00e1n tener propiedades reactivas, aditivas o absorbentes tales que alteren la calidad de los principios activos o sus productos intermedios por encima de los l\u00edmites especificados.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando los recipientes se reutilicen, se limpiar\u00e1n con arreglo a procedimientos documentados y todas las etiquetas anteriores se retirar\u00e1n o se inutilizar\u00e1n.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a041<\/h5>\n

Emisi\u00f3n y control de las etiquetas<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0El acceso a las zonas en las que se almacenen etiquetas estar\u00e1 limitado al personal autorizado.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Se utilizar\u00e1n procedimientos para conciliar las cantidades de etiquetas emitidas, utilizadas y devueltas, y para detectar discrepancias entre el n\u00famero de recipientes etiquetados y el n\u00famero de etiquetas emitidas. Estas discrepancias se investigar\u00e1n y la investigaci\u00f3n ser\u00e1 aprobada por la unidad de calidad.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Se destruir\u00e1n todas las etiquetas excedentarias que lleven n\u00fameros de lote u otra impresi\u00f3n relacionada con los lotes. Las etiquetas devueltas se conservar\u00e1n y se almacenar\u00e1n de manera que se facilite su correcta identificaci\u00f3n y se evite la confusi\u00f3n de etiquetas.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Las etiquetas obsoletas y anticuadas se destruir\u00e1n y se registrar\u00e1 dicha eliminaci\u00f3n.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Los dispositivos de impresi\u00f3n utilizados para imprimir las etiquetas para las operaciones de envasado se controlar\u00e1n para garantizar que todas las impresiones se ajusten a la especificada en el registro de producci\u00f3n del lote.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Las etiquetas impresas emitidas para un lote se examinar\u00e1n cuidadosamente para comprobar su correcta identidad y conformidad con las especificaciones del registro marco de producci\u00f3n. Los resultados de este examen deber\u00e1n documentarse.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0En el registro de producci\u00f3n del lote se incluir\u00e1 una etiqueta impresa tal como se utilice para el lote en cuesti\u00f3n.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a042<\/h5>\n

Operaciones de envasado y etiquetado<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n procedimientos documentados para garantizar que se utilicen materiales de envasado y etiquetas correctos.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Se aplicar\u00e1n medidas adecuadas para evitar la confusi\u00f3n de materiales de envasado o etiquetas. Habr\u00e1 una separaci\u00f3n f\u00edsica o espacial con respecto de las operaciones en las que intervengan otros productos intermedios o principios activos.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0En las etiquetas utilizadas en los recipientes de productos intermedios o principios activos figurar\u00e1 el nombre o el c\u00f3digo de identificaci\u00f3n, el n\u00famero de lote del producto y las condiciones de almacenamiento, cuando dicha informaci\u00f3n sea esencial para garantizar la calidad del principio activo o de sus productos intermedios.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando el producto intermedio o el principio activo est\u00e9 destinado a ser transferido fuera del control del fabricante, la etiqueta incluir\u00e1 tambi\u00e9n el nombre y la direcci\u00f3n del fabricante, la cantidad de contenido, las condiciones especiales de transporte y cualquier requisito legal especial. En el caso de los productos intermedios o los principios activos con fecha de caducidad, la fecha de caducidad se indicar\u00e1 en la etiqueta y en el certificado de an\u00e1lisis. En el caso de productos intermedios o principios activos con una fecha de repetici\u00f3n de ensayo, la fecha de repetici\u00f3n se indicar\u00e1 en la etiqueta y en el certificado de an\u00e1lisis.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Las instalaciones de envasado y etiquetado se inspeccionar\u00e1n inmediatamente antes de su utilizaci\u00f3n para garantizar que se han retirado todos los materiales no necesarios para la siguiente operaci\u00f3n de envasado. Esta inspecci\u00f3n se documentar\u00e1 en los registros de producci\u00f3n de lotes, en el registro de la instalaci\u00f3n o en otro sistema de documentaci\u00f3n.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Se examinar\u00e1n los productos intermedios o los principios activos envasados y etiquetados para garantizar que los recipientes y los envases del lote tengan la etiqueta correcta. Dicho examen formar\u00e1 parte de la operaci\u00f3n de envasado. Los resultados de dichos ex\u00e1menes se registrar\u00e1n en los registros de producci\u00f3n o de control de los lotes.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0Los recipientes de productos intermedios o principios activos que se transporten fuera del control del fabricante se precintar\u00e1n de manera que, en caso de rotura o ausencia de precinto, se alerte al destinatario de la posibilidad de que se haya alterado el contenido.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO X<\/h5>\n
ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCI\u00d3N<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a043<\/h5>\n

Condiciones de almacenamiento y procedimientos de dep\u00f3sito<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Todos los materiales utilizados para la fabricaci\u00f3n de principios activos se almacenar\u00e1n y manipular\u00e1n en condiciones adecuadas (por ejemplo, temperatura y humedad controladas, cuando sea necesario) para garantizar su calidad y evitar la degradaci\u00f3n, la contaminaci\u00f3n y la contaminaci\u00f3n cruzada.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Siempre que las condiciones de almacenamiento sean fundamentales para el mantenimiento de las caracter\u00edsticas del material, se mantendr\u00e1n registros de dichas condiciones.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Los materiales almacenados en bidones de fibra, bolsas o cajas se almacenar\u00e1n alejados del suelo y, en su caso, estar\u00e1n convenientemente espaciados para permitir su limpieza e inspecci\u00f3n.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Los materiales se almacenar\u00e1n durante un per\u00edodo de tiempo que no afecte negativamente a su calidad. Los materiales se controlar\u00e1n de manera que se utilice primero el material m\u00e1s antiguo.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Determinados materiales en recipientes adecuados pueden almacenarse al aire libre, siempre que las etiquetas identificativas sigan siendo legibles y los recipientes se limpien adecuadamente antes de su apertura y utilizaci\u00f3n.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Los materiales rechazados se identificar\u00e1n y controlar\u00e1n mediante un sistema de cuarentena dise\u00f1ado para impedir su uso no autorizado en la fabricaci\u00f3n.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0Se dispondr\u00e1n zonas separadas para el almacenamiento de materiales en cuarentena, rechazados, devueltos o recuperados.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a044<\/h5>\n

Procedimientos de distribuci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Los principios activos y sus productos intermedios solo se liberar\u00e1n para su distribuci\u00f3n a terceros una vez que hayan sido liberados por la unidad de calidad.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los principios activos y sus productos intermedios pueden transferirse estando en cuarentena a otra unidad bajo el control del fabricante si as\u00ed lo autoriza la unidad de calidad y si existen controles y documentaci\u00f3n adecuados.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Los principios activos y sus productos intermedios se transportar\u00e1n de manera que el transporte no afecte negativamente a su calidad.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0En la etiqueta se indicar\u00e1n las condiciones especiales de transporte o almacenamiento del principio activo o producto intermedio.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0En el caso de las actividades externalizadas a que se refiere el cap\u00edtulo XVI, el fabricante (\u00abagente contratante\u00bb) velar\u00e1 por que se transmita al contratista (\u00abagente contratado\u00bb) la informaci\u00f3n adecuada para la ejecuci\u00f3n de las actividades externalizadas y por que este siga las condiciones adecuadas de transporte y almacenamiento.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1 un sistema que permita rastrear la distribuci\u00f3n de cada lote de producto intermedio o principio activo para permitir su recuperaci\u00f3n.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO XI<\/h5>\n
CONTROLES DE LABORATORIO<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a045<\/h5>\n

Controles generales<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Todas las especificaciones, planes de muestreo y procedimientos de ensayo estar\u00e1n cient\u00edficamente justificados y ser\u00e1n adecuados para garantizar que las materias primas, los productos intermedios, los principios activos y las etiquetas y los materiales de envasado se ajusten a las normas establecidas de calidad y pureza.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Las especificaciones y los procedimientos de ensayo se ajustar\u00e1n a los t\u00e9rminos de la autorizaci\u00f3n de comercializaci\u00f3n. Puede haber especificaciones adicionales a las que figuran en los t\u00e9rminos de la autorizaci\u00f3n de comercializaci\u00f3n.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Las especificaciones, los planes de muestreo y los procedimientos de ensayo, incluidas las modificaciones, ser\u00e1n elaborados por la unidad organizativa adecuada y revisados y aprobados por la unidad de calidad.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n especificaciones adecuadas para los principios activos de conformidad con normas aceptadas y coherentes con el proceso de fabricaci\u00f3n.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Las especificaciones del principio activo incluir\u00e1n un control de las impurezas (impurezas org\u00e1nicas, impurezas inorg\u00e1nicas y disolventes residuales). Si el principio activo tiene una especificaci\u00f3n de pureza microbiol\u00f3gica, se establecer\u00e1n y cumplir\u00e1n los l\u00edmites de actividad adecuados para el recuento microbiano total y los organismos inadmisibles. Si el principio activo tiene una especificaci\u00f3n sobre endotoxinas, se establecer\u00e1n y cumplir\u00e1n los l\u00edmites de actividad adecuados.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Los controles de laboratorio se supervisar\u00e1n y documentar\u00e1n en el momento de la ejecuci\u00f3n.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n procedimientos para la investigaci\u00f3n y la documentaci\u00f3n de los resultados que no cumplan las especificaciones. Dichos procedimientos requerir\u00e1n el an\u00e1lisis de los datos, la evaluaci\u00f3n del car\u00e1cter cr\u00edtico del resultado que no cumpla las especificaciones, la asignaci\u00f3n de las tareas para las medidas correctoras y las conclusiones. Todo nuevo muestreo o nuevo ensayo despu\u00e9s de resultados que no cumplan las especificaciones se llevar\u00e1 a cabo con arreglo a un procedimiento documentado.<\/p>\n

8.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n procedimientos para la preparaci\u00f3n de reactivos y soluciones patr\u00f3n y su etiquetado. Las fechas de caducidad se aplicar\u00e1n, seg\u00fan proceda, a los reactivos anal\u00edticos o a las soluciones patr\u00f3n.<\/p>\n

9.\u00a0\u00a0\u00a0Los patrones de referencia primarios ser\u00e1n adecuados para el uso previsto. Deber\u00e1 documentarse la fuente de cada patr\u00f3n de referencia primario. Se llevar\u00e1n registros del almacenamiento y la utilizaci\u00f3n de cada patr\u00f3n de referencia primario de acuerdo con las recomendaciones del proveedor.<\/p>\n

10.\u00a0\u00a0\u00a0Los patrones de referencia primarios obtenidos de una fuente oficialmente reconocida podr\u00e1n utilizarse sin ensayos previos si se almacenan en condiciones coherentes con las recomendaciones del proveedor.<\/p>\n

11.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando no se disponga de un patr\u00f3n de referencia primario procedente de una fuente oficialmente reconocida, se establecer\u00e1 un \u00abpatr\u00f3n de referencia primario interno\u00bb. Se realizar\u00e1n ensayos adecuados para determinar plenamente la identidad y pureza del patr\u00f3n de referencia primario interno. Se conservar\u00e1 una documentaci\u00f3n adecuada sobre dichos ensayos.<\/p>\n

12.\u00a0\u00a0\u00a0Los patrones de referencia secundarios se preparar\u00e1n, identificar\u00e1n, someter\u00e1n a ensayo, aprobar\u00e1n y almacenar\u00e1n adecuadamente. La idoneidad de cada lote de un patr\u00f3n de referencia secundario se determinar\u00e1 antes de su primer uso compar\u00e1ndolo con un patr\u00f3n de referencia primario. Cada lote de un patr\u00f3n de referencia secundario se recualificar\u00e1 peri\u00f3dicamente de conformidad con un protocolo escrito.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a046<\/h5>\n

Ensayos<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se realizar\u00e1n ensayos de laboratorio adecuados para determinar la conformidad con las especificaciones para cada lote de principio activo y sus productos intermedios.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Para cada principio activo se establecer\u00e1 un perfil de impurezas que describa las impurezas determinadas y no determinadas presentes en un lote t\u00edpico producido por un proceso de producci\u00f3n controlado espec\u00edfico. El perfil de impurezas incluir\u00e1:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la identidad de la impureza o alguna designaci\u00f3n anal\u00edtica cualitativa (por ejemplo, el tiempo de retenci\u00f3n);<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el intervalo de cada impureza determinada;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

una clasificaci\u00f3n de cada impureza determinada (por ejemplo, inorg\u00e1nica, org\u00e1nica, disolvente).<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0No obstante lo dispuesto en el apartado 2, los perfiles de impurezas no ser\u00e1n necesarios para los principios activos procedentes de plantas o tejidos animales.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0El perfil de impurezas se comparar\u00e1 a intervalos adecuados con el perfil de impurezas presente en los t\u00e9rminos de la autorizaci\u00f3n de comercializaci\u00f3n o con datos hist\u00f3ricos a fin de detectar cambios en el principio activo resultantes de modificaciones en las materias primas, los par\u00e1metros de funcionamiento de los equipos o el proceso de producci\u00f3n.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Se realizar\u00e1n ensayos microbiol\u00f3gicos adecuados en cada lote de producto intermedio y principio activo en el que se especificar\u00e1 la calidad microbiana.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a047<\/h5>\n

Certificados de an\u00e1lisis<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Previa solicitud, se expedir\u00e1n certificados de an\u00e1lisis para cada lote de producto intermedio o principio activo.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0El certificado de an\u00e1lisis contendr\u00e1, como m\u00ednimo:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el nombre del producto intermedio o el principio activo, incluido, en su caso, su grado;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la fecha de liberaci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la fecha de caducidad para los productos intermedios o los principios activos con fecha de caducidad;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

e)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la fecha de repetici\u00f3n del ensayo para los productos intermedios o los principios activos con fecha de repetici\u00f3n del ensayo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

f)<\/p>\n<\/td>\n

\n

cada ensayo realizado de acuerdo con los requisitos farmacopeicos o del cliente, incluidos los l\u00edmites de aceptaci\u00f3n, y los resultados num\u00e9ricos obtenidos, si procede.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Los certificados ir\u00e1n fechados y firmados por el personal autorizado de la unidad de calidad e incluir\u00e1n el nombre, la direcci\u00f3n y el n\u00famero de tel\u00e9fono del fabricante original.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando el an\u00e1lisis haya sido realizado por entidades que participen en el reenvasado o el reprocesamiento, el certificado de an\u00e1lisis incluir\u00e1 el nombre, la direcci\u00f3n y el n\u00famero de tel\u00e9fono de la entidad que participe en el reenvasado o el reprocesamiento y una referencia al nombre del fabricante original.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando los nuevos certificados sean expedidos por entidades que participen en el reenvasado o el reprocesamiento o en nombre de estas, dichos certificados incluir\u00e1n el nombre, la direcci\u00f3n y el n\u00famero de tel\u00e9fono del laboratorio que haya efectuado el an\u00e1lisis. Tambi\u00e9n incluir\u00e1n una referencia al nombre y la direcci\u00f3n del fabricante original y al certificado original de lote, de los cuales se adjuntar\u00e1 una copia.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a048<\/h5>\n

Programa de seguimiento de la estabilidad permanente<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Los fabricantes pondr\u00e1n en marcha un programa de estabilidad permanente documentado para supervisar los datos de estabilidad de los principios activos. Los resultados se utilizar\u00e1n para confirmar las condiciones de almacenamiento adecuadas y las fechas de repetici\u00f3n de ensayo o de caducidad.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los procedimientos de ensayo utilizados en los estudios de estabilidad ser\u00e1n adecuados para el principio activo y estar\u00e1n validados.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Las muestras de estabilidad se almacenar\u00e1n en recipientes que simulen el recipiente comercial.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Los tres primeros lotes a escala industrial se incluir\u00e1n en el programa de estabilidad permanente para confirmar la fecha de repetici\u00f3n del ensayo o la fecha de caducidad.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0No obstante lo dispuesto en el apartado 4, cuando los datos de estudios anteriores muestren que se espera que el principio activo permanezca estable durante al menos dos a\u00f1os, podr\u00e1n utilizarse menos de tres lotes.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Tras la inclusi\u00f3n de los tres primeros lotes a escala industrial en el programa de estabilidad permanente, al menos un lote al a\u00f1o del principio activo fabricado se incluir\u00e1 en el programa de estabilidad permanente, a menos que no se produzca ninguno en un a\u00f1o determinado o que se justifique una frecuencia diferente.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0En el caso de los principios activos con una vida \u00fatil corta, los ensayos de estabilidad se realizar\u00e1n con mayor frecuencia. Cuando existan datos que confirmen que la estabilidad del principio activo no se ve comprometida, podr\u00e1 considerarse la eliminaci\u00f3n de intervalos de ensayo espec\u00edficos.<\/p>\n

8.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando proceda, los ensayos de estabilidad de los principios activos se realizar\u00e1n de conformidad con las condiciones establecidas en el documento Guideline on stability: stability testing of new veterinary drug substances and medicinal products<\/span>\u00a0(5<\/span>)<\/a>.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a049<\/h5>\n

Fecha de caducidad y de repetici\u00f3n de ensayo<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando se pretenda transferir un producto intermedio fuera del control del fabricante y se asigne una fecha de caducidad o de repetici\u00f3n de ensayo, se dispondr\u00e1 de informaci\u00f3n de apoyo a la estabilidad (por ejemplo, datos publicados o resultados de ensayos).<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0La fecha de caducidad o de repetici\u00f3n de ensayo de un principio activo se basar\u00e1 en una evaluaci\u00f3n de los datos derivados de estudios de estabilidad.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Las fechas preliminares de caducidad o de repetici\u00f3n de ensayo del principio activo podr\u00e1n basarse en lotes a escala piloto cuando se cumplan las siguientes condiciones:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los lotes a escala piloto utilizan un m\u00e9todo de fabricaci\u00f3n y procedimiento que simula el proceso final que va a utilizarse a escala industrial;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la calidad del principio activo representa el material que debe fabricarse a escala industrial.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

Art\u00edculo\u00a050<\/h5>\n

Conservaci\u00f3n de muestras<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se conservar\u00e1n muestras de referencia a efectos de una posible evaluaci\u00f3n futura de la calidad de los lotes de principio activo y no con fines de futuros ensayos de estabilidad.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Las muestras de referencia de cada lote de principio activo se conservar\u00e1n durante un a\u00f1o despu\u00e9s de la fecha de caducidad del lote, o durante tres a\u00f1os despu\u00e9s de la distribuci\u00f3n del lote, si esta \u00faltima fecha es posterior.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0En el caso de los principios activos con fechas de repetici\u00f3n de ensayo, las muestras de referencia se conservar\u00e1n durante tres a\u00f1os a partir de la distribuci\u00f3n completa del lote por el fabricante.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Las muestras de referencia se almacenar\u00e1n en el mismo sistema de envasado en el que se almacene el principio activo o en un sistema que sea equivalente o m\u00e1s protector que el sistema de envasado comercializado.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Se conservar\u00e1n cantidades suficientes para realizar al menos dos an\u00e1lisis completos conformes a la farmacopea o, cuando no exista una monograf\u00eda de una farmacopea, dos an\u00e1lisis completos de las especificaciones.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO XII<\/h5>\n
VALIDACI\u00d3N<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a051<\/h5>\n

Pol\u00edtica y metodolog\u00eda de validaci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n y documentar\u00e1n la pol\u00edtica general y la metodolog\u00eda de los fabricantes para la validaci\u00f3n, que incluir\u00e1 la validaci\u00f3n de los procesos de producci\u00f3n, los procedimientos de limpieza, los m\u00e9todos anal\u00edticos, los procedimientos de ensayo de control durante el proceso, los sistemas informatizados y la designaci\u00f3n de las personas responsables del dise\u00f1o, la revisi\u00f3n, la aprobaci\u00f3n y la documentaci\u00f3n de cada fase de validaci\u00f3n.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los par\u00e1metros o caracter\u00edsticas cr\u00edticos del proceso de los principios activos se determinar\u00e1n durante su fase de desarrollo o a partir de datos hist\u00f3ricos, y se definir\u00e1n los intervalos necesarios para el funcionamiento reproducible, incluidos:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las caracter\u00edsticas cr\u00edticas de producto del principio activo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los par\u00e1metros del proceso que puedan afectar a las caracter\u00edsticas cr\u00edticas de calidad del principio activo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el intervalo para cada par\u00e1metro cr\u00edtico del proceso que se espera utilizar durante la fabricaci\u00f3n rutinaria y el control del proceso.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0La validaci\u00f3n se extender\u00e1 a las operaciones que se haya determinado que son cr\u00edticas para la calidad y la pureza del principio activo.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a052<\/h5>\n

Documentaci\u00f3n de validaci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1 un protocolo de validaci\u00f3n escrito en el que se especifique c\u00f3mo se llevar\u00e1 a cabo la validaci\u00f3n de un proceso concreto. El protocolo ser\u00e1 revisado y aprobado por la unidad de calidad y otras unidades designadas.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0El protocolo de validaci\u00f3n especificar\u00e1:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las etapas cr\u00edticas del proceso y los criterios de aceptaci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el tipo de validaci\u00f3n que debe realizarse (por ejemplo, prospectiva, concurrente);<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el n\u00famero de ciclos del proceso.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Se elaborar\u00e1 un informe de validaci\u00f3n que haga referencia al protocolo de validaci\u00f3n. Ese informe de validaci\u00f3n contendr\u00e1:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

un resumen de los resultados obtenidos;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

cualquier desviaci\u00f3n observada con respecto al protocolo de validaci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las observaciones y conclusiones sobre las desviaciones contempladas en la letra b);<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las recomendaciones de modificaci\u00f3n para corregir las deficiencias.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Cualquier desviaci\u00f3n del protocolo de validaci\u00f3n deber\u00e1 documentarse con una justificaci\u00f3n adecuada.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a053<\/h5>\n

Cualificaci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Antes de iniciar la validaci\u00f3n del proceso, se completar\u00e1 la cualificaci\u00f3n adecuada de los equipos cr\u00edticos y los sistemas auxiliares.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0La cualificaci\u00f3n podr\u00e1 llevarse a cabo mediante la realizaci\u00f3n de las siguientes actividades, de forma individual o combinada:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

cualificaci\u00f3n del dise\u00f1o: la verificaci\u00f3n documentada de que el dise\u00f1o propuesto de las instalaciones, los equipos o los sistemas es adecuado para el fin previsto;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

cualificaci\u00f3n de la instalaci\u00f3n: la verificaci\u00f3n documentada de que los equipos o sistemas instalados o modificados cumplen el dise\u00f1o aprobado, las recomendaciones del fabricante o los requisitos del usuario;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

cualificaci\u00f3n operativa: la verificaci\u00f3n documentada de que los equipos o los sistemas instalados o modificados funcionan seg\u00fan lo esperado a lo largo de los intervalos de funcionamiento previstos;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

cualificaci\u00f3n del funcionamiento: la verificaci\u00f3n documentada de que el equipo y los sistemas auxiliares, tal como est\u00e1n conectados entre s\u00ed, pueden funcionar de manera eficaz y reproducible sobre la base del m\u00e9todo de proceso y las especificaciones aprobados.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

Art\u00edculo\u00a054<\/h5>\n

Validaci\u00f3n del proceso<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se utilizar\u00e1 una validaci\u00f3n prospectiva para los procesos relativos a todos los principios activos.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0La validaci\u00f3n prospectiva realizada en un proceso relativo a un principio activo deber\u00e1 completarse antes de la distribuci\u00f3n comercial del medicamento veterinario fabricado a partir de dicho principio activo.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0No obstante lo dispuesto en el apartado 1, podr\u00e1 llevarse a cabo una validaci\u00f3n concurrente en los siguientes casos:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los datos obtenidos de la r\u00e9plica de los ciclos de producci\u00f3n no est\u00e1n disponibles porque solo se ha producido un n\u00famero limitado de lotes de principio activo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los lotes de principio activo se producen con poca frecuencia; o<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los lotes de principio activo se producen mediante un proceso validado que ha sido modificado.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Antes de finalizar la validaci\u00f3n concurrente, podr\u00e1n liberarse lotes y utilizarse en la fabricaci\u00f3n de un medicamento veterinario sobre la base de un seguimiento y un ensayo exhaustivos de los lotes del principio activo.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Adem\u00e1s, no obstante lo dispuesto en el apartado 1, la validaci\u00f3n retrospectiva podr\u00e1 llevarse a cabo para procesos bien establecidos que se hayan utilizado sin cambios significativos en la calidad del principio activo debido a cambios en las materias primas, los equipos, los sistemas, las instalaciones o el proceso de producci\u00f3n. Este enfoque de validaci\u00f3n podr\u00e1 utilizarse si se cumplen todas las condiciones siguientes:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

se han determinado las caracter\u00edsticas de calidad cr\u00edticas y los par\u00e1metros cr\u00edticos del proceso;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

se han establecido criterios y controles adecuados de aceptaci\u00f3n durante el proceso;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

no se han producido fallos significativos en el proceso o en el producto atribuibles a una causa distinta de errores del operador o fallos en los equipos no relacionados con la idoneidad del equipo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

se han establecido perfiles de impurezas para el principio activo existente.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Los lotes seleccionados para la validaci\u00f3n retrospectiva ser\u00e1n:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

representativos de todos los lotes realizados durante el per\u00edodo de revisi\u00f3n, incluidos los lotes que no cumplan las especificaciones;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

un n\u00famero suficiente para demostrar la uniformidad del proceso.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0Las muestras conservadas podr\u00e1n utilizarse para ensayos de validaci\u00f3n retrospectiva.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a055<\/h5>\n

Programa de validaci\u00f3n del proceso<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0El n\u00famero de ciclos del proceso para la validaci\u00f3n depender\u00e1 de la complejidad del proceso o del car\u00e1cter cr\u00edtico del cambio del proceso que se est\u00e9 considerando.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Se utilizar\u00e1 un m\u00ednimo de tres lotes consecutivos de producci\u00f3n con \u00e9xito para la validaci\u00f3n prospectiva y concurrente. En las situaciones en las que est\u00e9 justificado llevar a cabo ciclos de proceso adicionales para demostrar la uniformidad del proceso (por ejemplo, procesos de fabricaci\u00f3n de principios activos complejos o fabricaci\u00f3n de principios activos con plazos de ejecuci\u00f3n prolongados), se aumentar\u00e1 este n\u00famero.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Para la validaci\u00f3n retrospectiva, se examinar\u00e1n los datos de entre diez y treinta lotes consecutivos para evaluar la uniformidad del proceso.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0No obstante lo dispuesto en el apartado 3, podr\u00e1n examinarse menos lotes para su validaci\u00f3n retrospectiva, si est\u00e1 justificado.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Los par\u00e1metros cr\u00edticos del proceso se controlar\u00e1n y supervisar\u00e1n durante los estudios de validaci\u00f3n del proceso. Los par\u00e1metros del proceso no relacionados con la calidad, como las variables controladas para minimizar el consumo de energ\u00eda o de equipos, pueden excluirse de la validaci\u00f3n del proceso.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0La validaci\u00f3n del proceso confirmar\u00e1 que el perfil de impurezas de cada principio activo se encuentra dentro de los l\u00edmites especificados. El perfil de impurezas deber\u00e1 ser comparable a los datos hist\u00f3ricos o mejor que estos y, en su caso, comparable al perfil determinado durante el desarrollo del proceso o para los lotes utilizados para estudios cl\u00ednicos y toxicol\u00f3gicos fundamentales o mejor que este.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a056<\/h5>\n

Revisi\u00f3n peri\u00f3dica de los sistemas validados<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Los sistemas y procesos validados se revisar\u00e1n peri\u00f3dicamente.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando no se hayan introducido cambios significativos en el sistema o el proceso y una revisi\u00f3n de la calidad confirme que el sistema o el proceso produce sistem\u00e1ticamente material que cumple sus especificaciones, no ser\u00e1 necesaria ninguna revalidaci\u00f3n.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a057<\/h5>\n

Validaci\u00f3n de la limpieza<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se validar\u00e1n los procedimientos de limpieza. La validaci\u00f3n de la limpieza se refiere a situaciones o fases del proceso en las que la contaminaci\u00f3n o el traslado de materiales supongan el mayor riesgo para la calidad del principio activo.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0La validaci\u00f3n de los procedimientos de limpieza reflejar\u00e1 las pautas reales de uso del equipo. Cuando se fabriquen varios principios activos o productos intermedios en el mismo equipo y el equipo se limpie mediante el mismo proceso, podr\u00e1 seleccionarse un producto intermedio o un principio activo representativo para su validaci\u00f3n. Esta selecci\u00f3n se basar\u00e1 en:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la solubilidad del producto intermedio o un principio activo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la dificultad de limpieza;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el c\u00e1lculo de los l\u00edmites de residuos basados en la concentraci\u00f3n, la toxicidad y la estabilidad.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0El protocolo de validaci\u00f3n de la limpieza describir\u00e1:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el equipo que se va a limpiar;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los niveles de limpieza aceptables;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

e)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los par\u00e1metros que deben supervisarse y controlarse;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

f)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los m\u00e9todos anal\u00edticos que deben aplicarse;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

g)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el tipo de muestras que deben obtenerse y c\u00f3mo se recogen y etiquetan.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0El muestreo incluir\u00e1 el uso de hisopos, el aclarado o m\u00e9todos alternativos (por ejemplo, la extracci\u00f3n directa), seg\u00fan proceda, para detectar tanto residuos insolubles como solubles. Los m\u00e9todos de muestreo utilizados permitir\u00e1n la medici\u00f3n cuantitativa de los niveles de residuos que queden en las superficies del equipo tras la limpieza.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Se aplicar\u00e1n m\u00e9todos anal\u00edticos validados sensibles para la detecci\u00f3n de residuos o contaminantes. El l\u00edmite de detecci\u00f3n de cada m\u00e9todo anal\u00edtico deber\u00e1 ser lo suficientemente sensible como para detectar un nivel establecido como aceptable de residuo o contaminante. Se establecer\u00e1 el nivel de recuperaci\u00f3n alcanzable por el m\u00e9todo. Los l\u00edmites de residuos deber\u00e1n ser pr\u00e1cticos, realizables, verificables y basados en el residuo m\u00e1s nocivo. Los l\u00edmites podr\u00e1n establecerse sobre la base de la actividad farmacol\u00f3gica, toxicol\u00f3gica o fisiol\u00f3gica m\u00ednima conocida del principio activo o de su componente m\u00e1s nocivo.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Los ensayos de limpieza o desinfecci\u00f3n de equipos abordar\u00e1n la contaminaci\u00f3n microbiol\u00f3gica y por endotoxinas para aquellos procesos en los que sea necesario reducir el recuento microbiol\u00f3gico total o las endotoxinas en el principio activo, o para otros procesos en los que dicha contaminaci\u00f3n pueda ser preocupante (por ejemplo, principios activos no est\u00e9riles utilizados para fabricar productos est\u00e9riles).<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0Los procedimientos de limpieza se supervisar\u00e1n a intervalos adecuados tras la validaci\u00f3n, a fin de garantizar que dichos procedimientos sean eficaces cuando se apliquen durante la producci\u00f3n rutinaria. La limpieza del equipo podr\u00e1 controlarse mediante ensayos anal\u00edticos y ex\u00e1menes visuales, cuando sea posible. La inspecci\u00f3n visual puede permitir detectar la contaminaci\u00f3n bruta concentrada en zonas peque\u00f1as que, de otro modo, podr\u00edan no detectarse mediante muestreo o an\u00e1lisis.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a058<\/h5>\n

Validaci\u00f3n de los m\u00e9todos anal\u00edticos<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Los m\u00e9todos anal\u00edticos se validar\u00e1n a menos que el m\u00e9todo empleado est\u00e9 incluido en la farmacopea pertinente o en otra referencia est\u00e1ndar reconocida. La idoneidad de todos los m\u00e9todos de ensayo utilizados se verificar\u00e1 en condiciones reales de uso y dicha verificaci\u00f3n se documentar\u00e1.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0La validaci\u00f3n de los m\u00e9todos anal\u00edticos se llevar\u00e1 a cabo de conformidad con los requisitos establecidos en el documento Guideline on validation of analytical procedures: methodology<\/span>\u00a0(6<\/span>)<\/a>.<\/span> El grado de validaci\u00f3n anal\u00edtica reflejar\u00e1 la finalidad del an\u00e1lisis y la fase del proceso de producci\u00f3n del principio activo.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Se llevar\u00e1n registros completos de cualquier modificaci\u00f3n de un m\u00e9todo anal\u00edtico validado. Dichos registros incluir\u00e1n el motivo de la modificaci\u00f3n y los datos adecuados para verificar que la modificaci\u00f3n produce resultados tan exactos y fiables como el m\u00e9todo establecido.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO XIII<\/h5>\n
CONTROL DE LOS CAMBIOS<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a059<\/h5>\n

Requisitos generales para el control de los cambios<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1 un sistema formal de control de los cambios para evaluar todos los cambios que puedan afectar a la producci\u00f3n y al control del producto intermedio o el principio activo.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los procedimientos escritos detallar\u00e1n la descripci\u00f3n, la documentaci\u00f3n, y la revisi\u00f3n y aprobaci\u00f3n adecuadas de los cambios en las materias primas, las especificaciones, los m\u00e9todos anal\u00edticos, las instalaciones, los sistemas de apoyo, los equipos (incluidos el hardware<\/span> y el software<\/span>), las fases de procesamiento, el etiquetado y los materiales de envasado.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Toda propuesta de modificaci\u00f3n relevante de las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n ser\u00e1 elaborada, revisada y aprobada por la unidad organizativa correspondiente, y revisada y aprobada por la unidad de calidad.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Se evaluar\u00e1 el posible impacto de los cambios propuestos en la calidad de los principios activos o los productos intermedios de estos. Un procedimiento de clasificaci\u00f3n puede contribuir a determinar el grado de los ensayos, la validaci\u00f3n y la documentaci\u00f3n necesarios para justificar los cambios en un proceso validado. Los cambios se clasificar\u00e1n (por ejemplo, como menores o importantes) en funci\u00f3n de la naturaleza y el alcance de los cambios y de los efectos que puedan tener en el proceso.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Se llevar\u00e1 a cabo una evaluaci\u00f3n cient\u00edfica para determinar qu\u00e9 ensayos y estudios de validaci\u00f3n adicionales son adecuados para justificar un cambio en un proceso validado.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Todos los documentos afectados por los cambios se revisar\u00e1n y actualizar\u00e1n cuando se apliquen los cambios aprobados.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0Tras la aplicaci\u00f3n del cambio, se llevar\u00e1 a cabo una evaluaci\u00f3n de los primeros lotes producidos o sometidos a ensayo con arreglo al cambio.<\/p>\n

8.\u00a0\u00a0\u00a0Se evaluar\u00e1 la posibilidad de que los cambios cr\u00edticos afecten a las fechas de repetici\u00f3n de ensayo o de caducidad establecidas. En caso necesario, las muestras de los principios activos o de sus productos intermedios producidos con el proceso modificado se colocar\u00e1n en un programa de estabilidad acelerado y se a\u00f1adir\u00e1n al programa de estabilidad permanente.<\/p>\n

9.\u00a0\u00a0\u00a0Se informar\u00e1 a los fabricantes del medicamento veterinario de los cambios en los procedimientos establecidos de producci\u00f3n y control de procesos que puedan afectar a la calidad del principio activo utilizado en el medicamento veterinario.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO XIV<\/h5>\n
RECHAZO Y REUTILIZACI\u00d3N DE MATERIALES<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a060<\/h5>\n

Rechazo<\/p>\n

Los principios activos y sus productos intermedios que no cumplan las especificaciones establecidas se identificar\u00e1n como tales y se pondr\u00e1n en cuarentena. Se registrar\u00e1 la eliminaci\u00f3n final de los materiales rechazados.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a061<\/h5>\n

Reprocesamiento<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Un producto intermedio o un principio activo, incluidos los que no se ajusten a las normas o especificaciones, podr\u00e1 reintroducirse en el proceso de fabricaci\u00f3n y reprocesarse repitiendo una fase de cristalizaci\u00f3n u otras fases adecuadas de manipulaci\u00f3n qu\u00edmica o f\u00edsica (como la destilaci\u00f3n, la filtraci\u00f3n, la cromatograf\u00eda o la molienda) que formen parte del proceso de fabricaci\u00f3n establecido. Cuando dicho reprocesamiento se utilice para la mayor\u00eda de los lotes, se incluir\u00e1 como parte del proceso de fabricaci\u00f3n est\u00e1ndar.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Reintroducir material no reaccionado en un proceso y repetir una reacci\u00f3n qu\u00edmica se considera reprocesamiento, a menos que forme parte del proceso establecido. Dicho reprocesamiento ir\u00e1 precedido de una evaluaci\u00f3n cuidadosa para garantizar que la calidad del principio activo o de sus productos intermedios no se vea afectada negativamente debido a la posible formaci\u00f3n de productos secundarios y materiales sobrerreaccionados.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a062<\/h5>\n

Reelaboraci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Los lotes que no se ajusten a las normas o especificaciones establecidas no se volver\u00e1n a elaborar a menos que se haya llevado a cabo una investigaci\u00f3n sobre el motivo de la falta de conformidad.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los lotes que hayan sido reelaborados ser\u00e1n objeto de una evaluaci\u00f3n adecuada, ensayos, pruebas de estabilidad, si est\u00e1n justificadas, y documentaci\u00f3n que demuestre que el producto reelaborado es de calidad equivalente a la producida en el proceso original.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0La validaci\u00f3n concurrente puede utilizarse como enfoque de validaci\u00f3n para los procedimientos de reelaboraci\u00f3n. En caso de que solo se reelabore un lote, podr\u00e1 redactarse un informe y el lote podr\u00e1 liberarse una vez que se demuestre que es aceptable.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Los procedimientos permitir\u00e1n comparar el perfil de impurezas de cada lote reelaborado con los lotes fabricados mediante el proceso establecido. Cuando los m\u00e9todos anal\u00edticos habituales no sean adecuados para caracterizar el lote reelaborado, se utilizar\u00e1n m\u00e9todos adicionales.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a063<\/h5>\n

Recuperaci\u00f3n de materiales y disolventes<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Pueden recuperarse reactivos, productos intermedios o el principio activo (por ejemplo, a partir de aguas madre o filtrados), siempre que existan procedimientos aprobados para la recuperaci\u00f3n y que los materiales recuperados cumplan las especificaciones requeridas.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los disolventes podr\u00e1n recuperarse y reutilizarse en los mismos procesos o en procesos diferentes, siempre que los procedimientos de recuperaci\u00f3n se controlen y supervisen para garantizar que los disolventes cumplan las normas establecidas antes de reutilizarlos o mezclarlos con otros materiales aprobados.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Podr\u00e1n combinarse disolventes y reactivos frescos y recuperados siempre que los ensayos adecuados hayan demostrado su idoneidad para el uso previsto.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Deber\u00e1 documentarse adecuadamente el uso de disolventes recuperados, aguas madre y otros materiales recuperados.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a064<\/h5>\n

Devoluciones<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Los productos intermedios o los principios activos devueltos deber\u00e1n etiquetarse claramente como tales y ponerse en cuarentena.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Si las condiciones en las que los productos intermedios o los principios activos devueltos han sido almacenados o enviados antes o durante la devoluci\u00f3n, o el estado de sus recipientes pone en duda su calidad, los productos intermedios o los principios activos devueltos se reprocesar\u00e1n, reelaborar\u00e1n o destruir\u00e1n, seg\u00fan proceda.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Se mantendr\u00e1n registros de los productos intermedios o los principios activos devueltos de conformidad con lo dispuesto en el art\u00edculo\u00a021, apartado 4, del Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE)\u00a02021\/1280 de la Comisi\u00f3n\u00a0(7<\/span>)<\/a>.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO XV<\/h5>\n
RECLAMACIONES Y RECUPERACIONES<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a065<\/h5>\n

Procedimientos de reclamaci\u00f3n y recuperaci\u00f3n para los fabricantes<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1 un sistema para garantizar que todas las reclamaciones relacionadas con la calidad, recibidas oralmente o por escrito, se registren e investiguen exhaustivamente y que se apliquen las medidas adecuadas, incluida la recuperaci\u00f3n de principios activos cuando proceda. Se desarrollar\u00e1n procedimientos operativos que describan las medidas que deben adoptarse tras la recepci\u00f3n de una reclamaci\u00f3n relacionada con la calidad.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los registros de la reclamaci\u00f3n incluir\u00e1n lo siguiente:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

nombre o raz\u00f3n social y direcci\u00f3n permanente o domicilio social de la persona que presenta la reclamaci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

nombre, cargo, en su caso, y datos de contacto de la persona que presenta la reclamaci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la naturaleza de la reclamaci\u00f3n, incluidos el nombre y el n\u00famero de lote del principio activo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la fecha de recepci\u00f3n de la reclamaci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

e)<\/p>\n<\/td>\n

\n

las medidas adoptadas inicialmente, incluidas las fechas y la identidad de la persona que las adopt\u00f3;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

f)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el seguimiento efectuado;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

g)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la respuesta dada a la persona que present\u00f3 la reclamaci\u00f3n, incluida la fecha de dicha respuesta;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

h)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la decisi\u00f3n final sobre el lote de producto intermedio o el principio activo en cuesti\u00f3n.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando se descubra o sospeche la existencia de un defecto de calidad en un lote, se estudiar\u00e1 si es necesario comprobar otros lotes o, en su caso, otros productos para determinar si tambi\u00e9n se ven afectados.\u00a0Se investigar\u00e1n los lotes que puedan contener partes del lote defectuoso o componentes defectuosos.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0La prioridad durante una investigaci\u00f3n ser\u00e1 garantizar que se adoptan las medidas adecuadas de minimizaci\u00f3n del riesgo.\u00a0Todas las decisiones y medidas adoptadas reflejar\u00e1n el nivel de riesgo y estar\u00e1n documentadas.\u00a0Se supervisar\u00e1 la eficacia de las medidas correctoras y preventivas aplicadas.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n procedimientos para la recuperaci\u00f3n de los principios activos, que incluir\u00e1n c\u00f3mo debe iniciarse la recuperaci\u00f3n, qui\u00e9n debe ser informado en caso de recuperaci\u00f3n (incluidas las autoridades competentes) y c\u00f3mo debe tratarse el material recuperado.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO XVI<\/h5>\n
ACTIVIDADES EXTERNALIZADAS<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a066<\/h5>\n

Requisitos aplicables a las actividades externalizadas<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0La externalizaci\u00f3n de las operaciones relacionadas con la fabricaci\u00f3n o el control de principios activos se realizar\u00e1 mediante un contrato escrito que establezca una delimitaci\u00f3n clara de las responsabilidades de cada parte.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0El contrato incluir\u00e1 los siguientes aspectos adicionales:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el agente contratado deber\u00e1 cumplir las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de principios activos;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el agente contratado permitir\u00e1 auditor\u00edas por parte del agente contratante en relaci\u00f3n con las actividades externalizadas;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

todos los registros relacionados con las actividades externalizadas se conservar\u00e1n en el lugar donde se realice la actividad y ser\u00e1n f\u00e1cilmente accesibles;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el agente contratado no subcontratar\u00e1 ninguna parte de los trabajos que le hayan sido confiados mediante el contrato sin la autorizaci\u00f3n escrita del agente contratante;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

e)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el agente contratado no introducir\u00e1 cambios en el proceso, el equipo, los m\u00e9todos de ensayo, las especificaciones u otros requisitos contractuales sin la autorizaci\u00f3n escrita del agente contratante.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Todas las operaciones de fabricaci\u00f3n o control externalizadas deber\u00e1n cumplir las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de los principios activos utilizados como materiales de partida en medicamentos veterinarios. Se prestar\u00e1 especial atenci\u00f3n a evitar la contaminaci\u00f3n cruzada y a garantizar la trazabilidad.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Los agentes contratados ser\u00e1n auditados por el agente contratante para garantizar el cumplimiento de las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de principios activos utilizados como materiales de partida en medicamentos veterinarios en lo que respecta a las operaciones espec\u00edficas que tengan lugar en los centros contractuales.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO XVII<\/h5>\n
ENTIDADES QUE PARTICIPAN EN EL REENVASADO Y EL REETIQUETADO<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a067<\/h5>\n

Trazabilidad de los principios activos y los productos intermedios<\/p>\n

Las entidades que participan en el reenvasado o el reetiquetado de principios activos y sus productos intermedios garantizar\u00e1n la trazabilidad completa de los principios activos y los productos intermedios manteniendo registros de conformidad con el art\u00edculo\u00a013, apartado 3, del Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE)\u00a02021\/1280 de la Comisi\u00f3n, sobre buenas pr\u00e1cticas de distribuci\u00f3n de los principios activos utilizados como materiales de partida en medicamentos veterinarios.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a068<\/h5>\n

Gesti\u00f3n de la calidad<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0El reenvasado, el reetiquetado y el mantenimiento de los principios activos y sus productos intermedios se llevar\u00e1n a cabo con los oportunos controles de buena fabricaci\u00f3n, a fin de evitar las confusiones y la p\u00e9rdida de identidad o pureza del principio activo o el producto intermedio.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0El reenvasado se llevar\u00e1 a cabo en condiciones ambientales adecuadas para evitar la contaminaci\u00f3n y la contaminaci\u00f3n cruzada.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a069<\/h5>\n

Estudios de estabilidad<\/p>\n

Cuando el principio activo o el producto intermedio se reenvasen en un tipo de recipiente diferente del utilizado originalmente por el fabricante del principio activo o del producto intermedio, se realizar\u00e1n estudios de estabilidad para justificar las fechas de caducidad o de repetici\u00f3n de ensayo asignadas.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a070<\/h5>\n

Transmisi\u00f3n de informaci\u00f3n<\/p>\n

Las entidades que participan en el reenvasado o el reetiquetado deber\u00e1n:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

transmitir la informaci\u00f3n pertinente a sus clientes y a las autoridades competentes de conformidad con lo dispuesto en el art\u00edculo\u00a019 del Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE)\u00a02021\/1280 de la Comisi\u00f3n, sobre buenas pr\u00e1cticas de distribuci\u00f3n de los principios activos utilizados como materiales de partida en medicamentos veterinarios;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

garantizar el cumplimiento del art\u00edculo\u00a047 en lo que respecta a los certificados de an\u00e1lisis.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

CAP\u00cdTULO XVIII<\/h5>\n
REQUISITOS ESPEC\u00cdFICOS PARA LOS PRINCIPIOS ACTIVOS FABRICADOS MEDIANTE CULTIVO CELULAR O FERMENTACI\u00d3N<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a071<\/h5>\n

Generalidades<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0El presente cap\u00edtulo se aplica a los principios activos o sus productos intermedios fabricados mediante cultivo celular o fermentaci\u00f3n con organismos naturales o recombinantes.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0El presente cap\u00edtulo se aplica a partir del momento en el que se recupera un vial del banco de c\u00e9lulas para su uso en la fabricaci\u00f3n de un principio activo o sus productos intermedios.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0En el caso de los principios activos o los productos intermedios fabricados mediante cultivo celular o fermentaci\u00f3n, puede ser necesario controlar la carga biol\u00f3gica, la contaminaci\u00f3n v\u00edrica y las endotoxinas durante la fabricaci\u00f3n, as\u00ed como supervisar el proceso en las fases adecuadas, en funci\u00f3n de la fuente, el m\u00e9todo de preparaci\u00f3n y el uso previsto del principio activo o de sus productos intermedios.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Se utilizar\u00e1n equipos adecuados y controles medioambientales para minimizar el riesgo de contaminaci\u00f3n. Los criterios de aceptaci\u00f3n de la calidad medioambiental y la frecuencia de los controles depender\u00e1n de la fase de producci\u00f3n y de las condiciones de producci\u00f3n (sistemas abiertos, cerrados o contenidos).<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Los controles del proceso tendr\u00e1n en cuenta:<\/p>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

a)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el mantenimiento del banco de c\u00e9lulas de trabajo, cuando proceda;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

b)<\/p>\n<\/td>\n

\n

la inoculaci\u00f3n y expansi\u00f3n adecuadas del cultivo;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

c)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el control de los par\u00e1metros de funcionamiento cr\u00edticos durante la fermentaci\u00f3n o el cultivo celular;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

d)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el seguimiento del proceso de crecimiento celular, la viabilidad (para la mayor\u00eda de los procesos de cultivo celular) y la productividad, cuando proceda;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

e)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los procedimientos de recolecci\u00f3n y purificaci\u00f3n que eliminen las c\u00e9lulas, los restos celulares y los componentes del medio, protegiendo al mismo tiempo los principios activos o sus productos intermedios de la contaminaci\u00f3n (especialmente de car\u00e1cter microbiol\u00f3gico) y de la p\u00e9rdida de calidad;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

f)<\/p>\n<\/td>\n

\n

el seguimiento de los niveles de carga biol\u00f3gica y, en su caso, de endotoxinas en las fases adecuadas de producci\u00f3n;<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n
\n

g)<\/p>\n<\/td>\n

\n

los problemas de seguridad v\u00edricos descritos en la directriz Q5A\u00a0(8<\/span>)<\/a> de la Conferencia Internacional sobre Armonizaci\u00f3n de los requisitos t\u00e9cnicos para el registro de los medicamentos de uso humano (ICH), cuando proceda.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando proceda, se demostrar\u00e1 la eliminaci\u00f3n de componentes del medio, prote\u00ednas celulares del hu\u00e9sped, otras impurezas relacionadas con el proceso, impurezas relacionadas con el producto o contaminantes.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a072<\/h5>\n

Mantenimiento de los bancos de c\u00e9lulas y conservaci\u00f3n de los registros<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0El acceso a los bancos de c\u00e9lulas estar\u00e1 limitado al personal autorizado.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los bancos de c\u00e9lulas se mantendr\u00e1n en condiciones de almacenamiento dise\u00f1adas para mantener la viabilidad celular y evitar la contaminaci\u00f3n. Se tendr\u00e1 en cuenta la directriz internacional Q5A de la ICH.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Se llevar\u00e1n registros del uso de los viales de los bancos de c\u00e9lulas y de las condiciones de almacenamiento.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando proceda, los bancos de c\u00e9lulas ser\u00e1n objeto de un seguimiento peri\u00f3dico para determinar la idoneidad para el uso.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a073<\/h5>\n

Cultivo celular o fermentaci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando sea necesaria la adici\u00f3n as\u00e9ptica de sustratos celulares, medios, tampones y gases, se utilizar\u00e1n sistemas cerrados o contenidos, siempre que sea posible. Si la inoculaci\u00f3n del recipiente inicial o las transferencias o adiciones posteriores (medios, tampones) se realizan en recipientes abiertos, se establecer\u00e1n controles y procedimientos para minimizar el riesgo de contaminaci\u00f3n.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Cuando la calidad del principio activo pueda verse afectada por la contaminaci\u00f3n microbiana, las manipulaciones mediante recipientes abiertos se realizar\u00e1n en una campana de bioseguridad o en un entorno controlado de forma similar.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0El personal llevar\u00e1 la ropa adecuada y se tomar\u00e1n precauciones especiales para manipular los cultivos.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Se controlar\u00e1n los par\u00e1metros cr\u00edticos de funcionamiento (por ejemplo, temperatura, pH, velocidad de agitaci\u00f3n, adici\u00f3n de gases, presi\u00f3n) para garantizar el cumplimiento del proceso establecido. Tambi\u00e9n se supervisar\u00e1 el crecimiento celular, la viabilidad (para la mayor\u00eda de los procesos de cultivo celular) y, cuando proceda, la productividad. Los par\u00e1metros cr\u00edticos variar\u00e1n de un proceso a otro y, en el caso de la fermentaci\u00f3n cl\u00e1sica, algunos par\u00e1metros (por ejemplo, la viabilidad celular) pueden no ser objeto de seguimiento.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0El equipo de cultivo celular se limpiar\u00e1 y esterilizar\u00e1 tras su uso. Seg\u00fan proceda, el equipo de fermentaci\u00f3n se limpiar\u00e1 y se desinfectar\u00e1 o esterilizar\u00e1.<\/p>\n

6.\u00a0\u00a0\u00a0Los medios de cultivo se esterilizar\u00e1n antes de su uso, cuando proceda, para proteger la calidad del principio activo.<\/p>\n

7.\u00a0\u00a0\u00a0Se establecer\u00e1n procedimientos adecuados para detectar la contaminaci\u00f3n y determinar las medidas que deben adoptarse. Dichos procedimientos incluir\u00e1n instrucciones sobre c\u00f3mo determinar el impacto de la contaminaci\u00f3n en el producto y c\u00f3mo descontaminar el equipo y devolverlo a una condici\u00f3n que permita su uso en lotes posteriores. Los organismos extra\u00f1os observados durante los procesos de fermentaci\u00f3n se analizar\u00e1n para saber si son adecuados y, en caso necesario, se evaluar\u00e1 el efecto de su presencia en la calidad del producto. Los resultados de dichas evaluaciones se tendr\u00e1n en cuenta en la disposici\u00f3n del material producido.<\/p>\n

8.\u00a0\u00a0\u00a0Se mantendr\u00e1n registros de los casos de contaminaci\u00f3n.<\/p>\n

9.\u00a0\u00a0\u00a0El uso de equipos compartidos (multiproducto) se basar\u00e1 en una evaluaci\u00f3n de riesgos y podr\u00e1 justificar ensayos adicionales tras la limpieza entre campa\u00f1as de productos, seg\u00fan proceda, para evitar el riesgo de contaminaci\u00f3n cruzada.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a074<\/h5>\n

Recolecci\u00f3n, aislamiento y purificaci\u00f3n<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Las fases de recolecci\u00f3n, bien para eliminar las c\u00e9lulas o los componentes celulares, bien para recoger los componentes celulares tras la ruptura de las c\u00e9lulas, se llevar\u00e1n a cabo en equipos y zonas dise\u00f1ados para minimizar el riesgo de contaminaci\u00f3n.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Los procedimientos de recolecci\u00f3n y purificaci\u00f3n para eliminar o inactivar el organismo productor, los restos celulares y los componentes del medio (minimizando al mismo tiempo la degradaci\u00f3n, la contaminaci\u00f3n y la p\u00e9rdida de calidad) ser\u00e1n adecuados para garantizar que el producto intermedio o el principio activo se recupere con una calidad uniforme.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Todos los equipos se limpiar\u00e1n adecuadamente y, en su caso, se desinfectar\u00e1n despu\u00e9s de su utilizaci\u00f3n. Podr\u00e1n utilizarse m\u00faltiples lotes sucesivos sin limpieza si no se pone en peligro la calidad del producto intermedio o del principio activo.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Si se utilizan sistemas abiertos, la purificaci\u00f3n se llevar\u00e1 a cabo en condiciones medioambientales adecuadas para garantizar la calidad del producto.<\/p>\n

5.\u00a0\u00a0\u00a0Pueden ser adecuados controles adicionales, como el uso de resinas cromatogr\u00e1ficas espec\u00edficas o ensayos adicionales, si se van a utilizar equipos para m\u00faltiples productos. La introducci\u00f3n de estos m\u00e9todos est\u00e1 sujeta a una evaluaci\u00f3n de riesgos.<\/p>\n

Art\u00edculo\u00a075<\/h5>\n

Fases de eliminaci\u00f3n e inactivaci\u00f3n v\u00edricas<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Las fases de eliminaci\u00f3n e inactivaci\u00f3n v\u00edricas se llevar\u00e1n a cabo dentro de sus par\u00e1metros validados.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Se tomar\u00e1n las precauciones adecuadas para evitar la posible contaminaci\u00f3n v\u00edrica de las fases prev\u00edrica a postv\u00edrica o en las fases de inactivaci\u00f3n. El tratamiento abierto se llevar\u00e1 a cabo en zonas que est\u00e9n separadas de otras actividades de procesamiento y tengan una unidad de tratamiento de aire independiente.<\/p>\n

3.\u00a0\u00a0\u00a0Normalmente no se utilizar\u00e1 el mismo equipo para diferentes fases de purificaci\u00f3n. En los casos en que se utilice el mismo equipo, el equipo se limpiar\u00e1 y desinfectar\u00e1 adecuadamente antes de su reutilizaci\u00f3n.<\/p>\n

4.\u00a0\u00a0\u00a0Se tomar\u00e1n las precauciones adecuadas para evitar la posible transferencia de virus (por ejemplo, a trav\u00e9s del equipo o del entorno) de fases anteriores.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO XIX<\/h5>\n
REQUISITOS ESPEC\u00cdFICOS PARA LOS PRINCIPIOS ACTIVOS GASEOSOS<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a076<\/h5>\n

Principios activos gaseosos<\/p>\n

1.\u00a0\u00a0\u00a0Se supervisar\u00e1 continuamente la calidad de la producci\u00f3n de principios activos gaseosos mediante un proceso continuo (por ejemplo, separaci\u00f3n del aire). Los resultados de esta supervisi\u00f3n se conservar\u00e1n de manera que permitan la evaluaci\u00f3n de las tendencias.<\/p>\n

2.\u00a0\u00a0\u00a0Las transferencias y entregas de gas criog\u00e9nico y licuado y el llenado y etiquetado de bombonas y recipientes criog\u00e9nicos m\u00f3viles cumplir\u00e1n los requisitos establecidos en las secciones V.6.1 y V.6.2 del anexo III del Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE)\u00a02025\/2091 sobre buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de medicamentos veterinarios.<\/p>\n

CAP\u00cdTULO XX<\/h5>\n
DISPOSICIONES FINALES<\/span><\/h5>\n
Art\u00edculo\u00a077<\/h5>\n

Entrada en vigor y aplicaci\u00f3n<\/p>\n

El presente Reglamento entrar\u00e1 en vigor a los veinte d\u00edas de su publicaci\u00f3n en el Diario Oficial de la Uni\u00f3n Europea<\/span>.<\/p>\n

Ser\u00e1 aplicable a partir del 16\u00a0de\u00a0julio de 2026.<\/p>\n

El presente Reglamento ser\u00e1 obligatorio en todos sus elementos y directamente aplicable en cada Estado miembro.<\/p>\n

Hecho en Bruselas, el 17\u00a0de\u00a0octubre de 2025.<\/p>\n

Por la Comisi\u00f3n<\/span><\/p>\n

La Presidenta<\/span><\/p>\n

Ursula VON DER LEYEN<\/p>\n

\u00a0<\/p>\n

(1<\/span>)<\/a>\u00a0\u00a0 DO\u00a0L\u00a04 de 7.1.2019, p.\u00a043<\/a>, ELI: http:\/\/data.europa.eu\/eli\/reg\/2019\/6\/oj<\/a>.<\/p>\n

(2<\/span>)<\/a>\u00a0\u00a0Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE)\u00a02025\/2091 de la Comisi\u00f3n, de 17\u00a0de\u00a0octubre de 2025, por el que se establecen buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n de medicamentos veterinarios de conformidad con el Reglamento (UE)\u00a02019\/6 del Parlamento Europeo y del Consejo (DO\u00a0L, 2025\/2091, ELI: http:\/\/data.europa.eu\/eli\/reg_impl\/2025\/2091\/oj<\/a>).<\/p>\n

(3<\/span>)<\/a>\u00a0\u00a0Directiva\u00a02001\/82\/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6\u00a0de\u00a0noviembre de 2001, por la que se establece un c\u00f3digo comunitario sobre medicamentos veterinarios (DO\u00a0L\u00a0311 de 28.11.2001, p.\u00a01<\/a>, ELI: http:\/\/data.europa.eu\/eli\/dir\/2001\/82\/oj<\/a>).<\/p>\n

(4<\/span>)<\/a>\u00a0\u00a0Reglamento (UE) n.o<\/span>\u00a0910\/2014 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 23\u00a0de\u00a0julio de 2014, relativo a la identificaci\u00f3n electr\u00f3nica y los servicios de confianza para las transacciones electr\u00f3nicas en el mercado interior y por el que se deroga la Directiva\u00a01999\/93\/CE (DO\u00a0L\u00a0257 de 28.8.2014, p.\u00a073<\/a>, ELI: http:\/\/data.europa.eu\/eli\/reg\/2014\/910\/oj<\/a>).<\/p>\n

(5<\/span>)<\/a>\u00a0\u00a0 European Medicines Agency Guideline on stability: stability testing of new veterinary drug substances and medicinal products<\/span> (EMEA\/CVMP\/VICH\/899\/99).<\/p>\n

(6<\/span>)<\/a>\u00a0\u00a0 European Medicines Agency Guideline on validation of analytical procedures: methodology<\/span> (EMEA\/CVMP\/VICH\/591\/98).<\/p>\n

(7<\/span>)<\/a>\u00a0\u00a0Reglamento de Ejecuci\u00f3n (UE)\u00a02021\/1280 de la Comisi\u00f3n, de 2\u00a0de\u00a0agosto de 2021, por lo que respecta a las medidas sobre buenas pr\u00e1cticas de distribuci\u00f3n de los principios activos utilizados como materiales de partida en medicamentos veterinarios de conformidad con el Reglamento (UE)\u00a02019\/6 del Parlamento Europeo y del Consejo (DO\u00a0L\u00a0279 de 3.8.2021, p.\u00a01<\/a>, ELI:\u00a0http:\/\/data.europa.eu\/eli\/reg_impl\/2021\/1280\/oj<\/a>).<\/p>\n

(8<\/span>)<\/a>\u00a0\u00a0ICH Q5A Guideline on viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin.<\/p>\n

ANEXO<\/h5>\n
Punto de partida para la fabricaci\u00f3n de principios activos<\/h5>\n

El punto en el que se introduce normalmente el material de partida del principio activo en el proceso de fabricaci\u00f3n se indica en el cuadro que figura a continuaci\u00f3n.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n <\/colgroup>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
\n

Tipo de fabricaci\u00f3n<\/p>\n<\/td>\n

\n

Fases de la fabricaci\u00f3n de principios activos<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n

\n

Fabricaci\u00f3n qu\u00edmica<\/p>\n<\/td>\n

\n

Producci\u00f3n del material de partida del principio activo<\/p>\n<\/td>\n

\n

Introducci\u00f3n del material de partida del principio activo en el proceso<\/p>\n<\/td>\n

\n

Producci\u00f3n de productos intermedios<\/p>\n<\/td>\n

\n

Aislamiento y purificaci\u00f3n<\/p>\n<\/td>\n

\n

Procesamiento f\u00edsico y envasado<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n

\n

Principios activos procedentes de fuentes animales<\/p>\n<\/td>\n

\n

Recogida de \u00f3rganos, fluidos o tejidos<\/p>\n<\/td>\n

\n

Corte, mezcla o procesamiento inicial<\/p>\n<\/td>\n

\n

Introducci\u00f3n del material de partida del principio activo en el proceso<\/p>\n<\/td>\n

\n

Aislamiento y purificaci\u00f3n<\/p>\n<\/td>\n

\n

Procesamiento f\u00edsico y envasado<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n

\n

Principios activos extra\u00eddos de vegetales<\/p>\n<\/td>\n

\n

Recogida de vegetales<\/p>\n<\/td>\n

\n

Cortes y extracciones iniciales<\/p>\n<\/td>\n

\n

Introducci\u00f3n del material de partida del principio activo en el proceso<\/p>\n<\/td>\n

\n

Aislamiento y purificaci\u00f3n<\/p>\n<\/td>\n

\n

Procesamiento f\u00edsico y envasado<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n

\n

Extractos vegetales utilizados como principio activo<\/p>\n<\/td>\n

\n

Recogida de vegetales<\/p>\n<\/td>\n

\n

Cortes y extracciones iniciales<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00a0<\/p>\n<\/td>\n

\n

Extracci\u00f3n adicional<\/p>\n<\/td>\n

\n

Procesamiento f\u00edsico y envasado<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n

\n

Principios activos formados por vegetales triturados o en polvo<\/p>\n<\/td>\n

\n

Recogida de vegetales o cultivo y cosecha<\/p>\n<\/td>\n

\n

Corte o trituraci\u00f3n<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00a0<\/p>\n<\/td>\n

\n

\u00a0<\/p>\n<\/td>\n

\n

Procesamiento f\u00edsico y envasado<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n

\n

Biotecnolog\u00eda: fermentaci\u00f3n\u00a0\/\u00a0cultivo celular<\/p>\n<\/td>\n

\n

Establecimiento de un banco de c\u00e9lulas primario y un banco de c\u00e9lulas de trabajo<\/p>\n<\/td>\n

\n

Mantenimiento del banco de c\u00e9lulas de trabajo<\/p>\n<\/td>\n

\n

Cultivo celular o fermentaci\u00f3n<\/p>\n<\/td>\n

\n

Aislamiento y purificaci\u00f3n<\/p>\n<\/td>\n

\n

Procesamiento f\u00edsico y envasado<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n

\n

Fermentaci\u00f3n \u00abcl\u00e1sica\u00bb para producir un principio activo<\/p>\n<\/td>\n

\n

Establecimiento de un banco de c\u00e9lulas<\/p>\n<\/td>\n

\n

Mantenimiento del banco de c\u00e9lulas<\/p>\n<\/td>\n

\n

Introducci\u00f3n de las c\u00e9lulas en la fermentaci\u00f3n<\/p>\n<\/td>\n

\n

Aislamiento y purificaci\u00f3n<\/p>\n<\/td>\n

\n

Procesamiento f\u00edsico y envasado<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n

\n

Las fases de fabricaci\u00f3n de los principios activos para las que se aplica el presente Reglamento aparecen en gris.<\/p>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table><\/div>\n

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